Hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH), cunoscut și sub denumirea de hormon de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) și luliberină, este un hormon peptidic trofic responsabil pentru eliberarea hormonului foliculostimulant (FSH) și a hormonului luteinizant (LH) din adenohipofiză. GnRH este sintetizat și eliberat din neuronii GnRH din hipotalamus. Peptida aparține familiei de hormoni care eliberează gonadotropine. Reprezintă stadiul inițial al sistemului axial hipotalamo-hipofizo-suprarenal.

Structura

Caracteristicile de identificare ale GnRH au fost rafinate în 1977 de către laureații Nobel Roger Guillemin și Andrew W. Schally: pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Lay-Arg-Pro-Gly-NH2. Ca de obicei pentru reprezentarea peptidelor, secvenţa este dată de la capătul N-terminal la capătul C-terminal; este, de asemenea, standard să omiteți notația de chiralitate, presupunând că toți aminoacizii sunt în forma lor L. Abrevierile se referă la aminoacizi proteinogeni standard, cu excepția pyroGlu, acid piroglutamic, un derivat al acidului glutamic. NH2 la capătul C-terminal indică faptul că, în loc să se termine într-un carboxilat liber, lanțul se termină într-o carboxamidă.

Sinteză

Gena precursor GNRH1 pentru GnRH este localizată pe cromozomul 8. La mamifere, decapeptida terminală normală este sintetizată din pre-prohormonul de 92 de aminoacizi din hipotalamusul anterior preoptic. Este o țintă pentru diferite mecanisme de reglare ale sistemului axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal, care sunt inhibate prin creșterea nivelului de estrogen din organism.

Funcții

GnRH este secretat în circulația pituitară a venei porte la nivelul eminentei mediane. Circulația venoasă portală transportă GnRH către glanda pituitară, care conține celule gonadotrope, unde GnRH își activează propriii receptori, receptorii hormonilor de eliberare a gonadotropinei, cei șapte receptori transmembranari cuplati cu proteina G, care stimulează izoforma beta a fosfoinozitid fosfolipazei C, care procedează la mobilizarea calciului şi a protein kinazei C. Aceasta duce la activarea proteinelor implicate în sinteza şi secreţia gonadotropinelor LH şi FSH. GnRH este scindat în timpul proteolizei în câteva minute. Activitatea GnRH este foarte scăzută în timpul copilăriei și crește în timpul pubertății sau adolescenței. În timpul perioadei de reproducere, activitatea pulsatilă este esențială pentru succesul funcției de reproducere sub controlul unei bucle de feedback. Cu toate acestea, activitatea GnRH nu este necesară în timpul sarcinii. Activitatea pulsativă poate fi afectată în boli ale hipotalamusului și glandei pituitare sau cu disfuncția acestora (de exemplu, suprimarea funcției hipotalamusului) sau din cauza leziunilor organice (traumă, tumoră). Nivelurile crescute de prolactină scad activitatea GnRH. În schimb, hiperinsulinemia crește activitatea pulsatilă, ducând la afectarea activității LH și FSH, așa cum se observă în sindromul ovarului polichistic. Sinteza GnRH este absentă în mod congenital în sindromul Kallmann.

Reglarea FSH și LH

În glanda pituitară, GnRH stimulează sinteza și secreția de gonadotropine, hormonul foliculostimulant (FSH) și hormonul luteinizant (LH). Aceste procese sunt reglementate de mărimea și frecvența impulsurilor de eliberare a GnRH, precum și de feedback-ul de la androgeni și estrogeni. Pulsurile de GnRH de joasă frecvență provoacă eliberarea de FSH, în timp ce pulsurile de GnRH de înaltă frecvență stimulează eliberarea de LH. Există diferențe în secreția de GnRH între femei și bărbați. La bărbați, GnRH este secretată în pulsuri într-un ritm constant, în timp ce la femei, rata pulsurilor variază în timpul ciclului menstrual și există un puls mare de GnRH chiar înainte de ovulație. Secreția de GnRH este pulsatilă la toate vertebratele [în prezent nu există dovezi pentru corectitudinea acestei afirmații - doar dovezi empirice de sprijin pentru un număr mic de mamifere] și este necesară pentru a menține funcția reproductivă normală. Astfel, un singur hormon, GnRH1, reglează procesul complex de creștere foliculară, ovulație și dezvoltarea corpului galben la femei, precum și spermatogeneza la bărbați.

Neurohormoni

GnRH se referă la neurohormoni, hormoni produși în anumite celule nervoase și eliberați de la capetele lor neuronale. Zona cheie a producției de GnRH este zona preoptică a hipotalamusului, care conține majoritatea neuronilor care secretă GnRH. Neuronii secretori de GnRH își au originea în țesuturile nazale și migrează către creier, unde se dispersează în septul medial și hipotalamus și sunt conectați prin dendrite foarte lungi (>1 mm lungime). Ele se unesc pentru a partaja o intrare sinaptică comună, ceea ce le permite să sincronizeze eliberarea GnRH. Neuronii secretori de GnRH sunt reglați de mulți neuroni aferenți diferiți prin mai mulți transmițători diferiți (inclusiv norepinefrină, GABA, glutamat). De exemplu, dopamina stimulează eliberarea de LH (prin GnRH) la femei după administrarea de estrogen-progesteron; dopamina poate inhiba eliberarea de LH la femeile post-ooforectomie. Kiss-peptina este un regulator critic al eliberării de GnRH, care poate fi, de asemenea, reglată de estrogen. S-a observat că există neuroni care secretă kisspeptină care exprimă, de asemenea, receptorul de estrogen alfa.

Influență asupra altor organe

GnRH a fost găsit în alte organe decât hipotalamus și glanda pituitară, dar rolul său în alte procese de viață este puțin înțeles. De exemplu, GnRH1 poate afecta placenta și glandele sexuale. Receptorii GnRH și GnRH au fost găsiți și în celulele canceroase de sân, ovar, prostată și endometriu.

Impact asupra comportamentului

Producția/lansarea influențează comportamentul. Peștii ciclide, care prezintă un mecanism de dominanță socială, experimentează, la rândul lor, o reglare în sus a secreției de GnRH, în timp ce ciclidele, care sunt dependente social, au o reglare în jos a secreției de GnRH. În plus față de secreție, mediul social, precum și comportamentul influențează dimensiunea neuronilor secretori de GnRH. În special, bărbații care sunt mai segregați au neuroni secretori de GnRH mai mari decât bărbații care sunt mai puțin segregați. Diferențele sunt observate și la femele, femelele de reproducție având neuroni secretori de GnRH mai mici decât femelele de control. Aceste exemple sugerează că GnRH este un hormon reglementat social.

aplicatie medicala

GnRH natural a fost prescris anterior ca clorhidrat de gonadorelină (Factrel) și diacetatetetrahidrat de gonadorelină (Cistorelin) pentru tratamentul bolilor umane. Modificările structurii decapeptidei GnRH pentru a crește timpul de înjumătățire au condus la crearea de analogi GnRH1 care fie stimulează (agoniști GnRH1) fie suprimă (antagoniști GnRH1) gonadotropinele. Acești analogi sintetici au înlocuit hormonul natural pentru uz clinic. Analogul leuprorelinei este utilizat ca perfuzie continuă în tratamentul carcinomului mamar, endometriozei, carcinomului de prostată și după studii în anii 1980. A fost folosit de un număr de cercetători, inclusiv dr. Florence Comit de la Universitatea Yale, pentru a trata pubertatea precoce.

Comportamentul sexual al animalelor

Activitatea GnRH afectează diferențele de comportament sexual. Nivelurile crescute de GnRH îmbunătățesc comportamentul de afișare sexuală la femei. Introducerea GnRH sporește cerința de copulare (un tip de ceremonie de împerechere) în Zonotrichia cu cap de grifon. La mamifere, administrarea de GnRH îmbunătățește comportamentul de afișare sexuală al femelelor, așa cum se observă în latența redusă a scorpiei cu coadă lungă (Giant shrew) în arătarea capătului din spate la mascul și mișcarea cozii către mascul. Nivelurile crescute de GnRH cresc activitatea testosteronului la bărbați, depășind activitatea nivelurilor naturale de testosteron. Administrarea de GnRH la păsările masculi imediat după o întâlnire teritorială agresivă are ca rezultat o creștere a nivelurilor de testosteron în comparație cu nivelurile observate în mod natural în timpul unei întâlniri teritoriale agresive. Odată cu deteriorarea sistemului GnRH, se observă un efect aversiv asupra fiziologiei reproducerii și comportamentului matern. În comparație cu șoarecii de sex feminin cu un sistem normal de GnRH, șoarecii de sex feminin cu o scădere cu 30% a numărului de neuroni secretori de GnRH au grijă mai puțin de descendenții lor. Acești șoareci au mai multe șanse să lase puii singuri decât împreună și va dura mai mult pentru a găsi pui.

Aplicație în medicina veterinară

Hormonul natural este folosit și în medicina veterinară ca tratament pentru boala ovariană chistică la bovine. Un analog sintetic al deslorelinei este utilizat în controlul reproductiv veterinar cu un implant cu eliberare susținută.

:Etichete

Lista literaturii folosite:

Campbell RE, Gaidamaka G, Han SK, Herbison AE (iunie 2009). „Legătura dendro-dendritică și sinapsele partajate între neuronii hormonului de eliberare a gonadotropinei”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (26): 10835–40. doi:10.1073/pnas.0903463106. PMC 2705602. PMID 19541658.

Brown R.M. (1994). Introducere în Neuroendocrinologie. Cambridge, Marea Britanie: Cambridge University Press. ISBN 0-521-42665-0.

Ehlers K, Halvorson L (2013). „Homonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH) și receptorul GnRH (GnRHR)”. The Global Library of Women's Medicine. doi: 10.3843/GLOWM.10285. Consultat la 5 noiembrie 2014.

Gonadotropină corionică, Pregnil, Profazi, Gonakor, Horagon

Clasificare

Hormoni gonadotropi

Mecanism de acțiune

Gonadotrop, luteinizant. Interacționează cu receptorii specifici de membrană ai celulelor gonadale, activează sistemul de adenilat ciclază și reproduce efectele hormonului luteinizant al glandei pituitare anterioare. La femei, induce și stimulează ovulația, favorizează ruptura foliculului și transformarea lui în corpul galben, crește activitatea funcțională a corpului galben în faza luteală a ciclului menstrual, prelungește existența acestuia, întârzie debutul fazei menstruale. , îmbunătățește producția de progesteron și androgeni, incl. în caz de insuficiență a corpului galben, favorizează implantarea ovulelor și susține dezvoltarea placentei. Ovulația se realizează de obicei la 32-36 de ore după administrare. La bărbați, stimulează funcția celulelor Leydig testiculare, îmbunătățește sinteza și producția de testosteron, promovează spermatogeneza, dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare și coborârea testiculelor în scrot. Este bine absorbit în sânge atunci când este administrat intramuscular. Nu are efect mutagen. Atunci când este administrat femeilor însărcinate, poate avea efecte adverse asupra fătului.

Indicații pentru programare

Hipofuncția gonadelor în tulburările hipotalamo-hipofizare: la femei - infertilitate,
din cauza disfuncției hipofizo-ovariane,
inclusiv după stimularea preliminară a maturării foliculilor și a proliferării endometriale,
încălcare,
inclusiv absenţa
ciclu menstrual,
sângerare uterină disfuncțională la vârsta fertilă,
insuficiență a funcției corpului galben,
avort spontan obișnuit și amenințat în primul trimestru de sarcină,
„superovulație” controlată în timpul inseminarei artificiale; la bărbați - hipogonadism hipogonadotrop,
fenomene de eunuchoidism,
hipogenitalism,
hipoplazie testiculară,
sindrom adipozogenital,
tulburări de spermatogeneză (oligospermie,
azoospermie),
criptorhidie.

Contraindicații

Hipersensibilitate, incl. la alte gonadotropine, hipertrofie sau tumori hipofizare, tumori hormono-dependente sau boli inflamatorii ale organelor genitale, insuficiență cardiacă și renală, astm bronșic, epilepsie, migrenă; la femei - sindromul de hiperstimulare ovariană sau amenințarea acestuia, sângerări uterine disfuncționale nediagnosticate, fibroame uterine, chisturi sau hipertrofie ovariană care nu este asociată cu boala polichistică, tromboflebită în stadiul acut; la bărbați - cancer de prostată, pubertate prematură (pentru tratamentul criptorhidiei). Restricții de utilizare: Ovare polichistice (pentru inducerea ovulației), copii sub 4 ani. Utilizare în timpul sarcinii și alăptării: În timpul sarcinii, trebuie luată în considerare posibilitatea unor efecte adverse asupra fătului.

Reguli de admitere

V/m, în doze de 500-3000 UI/zi Bărbați - de 2-3 ori pe săptămână, cure de 4 săptămâni la intervale de 4-6 săptămâni. Efectuați 3-6 cure timp de 6-12 luni Pentru femeile cu cicluri anovulatorii, începând din a 10-12-a zi a ciclului, 3000 UI de 2-3 ori cu un interval de 2-3 zile sau 1500 UI de 6-7 ori la fiecare altă zi.Cu nanism hipofizar cu simptome de infantilism sexual - 500-1000 UI de 1-2 ori pe săptămână timp de 1-2 luni în cure repetate.Cu criptorhidie, copii sub 10 ani - 500-1000 UI, 10-14 ani - 1500 UI 2 o dată pe săptămână timp de 4-6 săptămâni în cure repetate sau continuu timp de 4-5 luni.

Controlul analizei

Când este utilizat pentru inducerea ovulației, se recomandă o alegere individuală a regimului de dozare și corectarea acestuia în funcție de eficacitate, măsurarea regulată a concentrațiilor serice de estradiol și progesteron, ecografie ovariană, determinarea zilnică a temperaturii bazale a corpului și respectarea unui regim de viață sexuală recomandat de medic. . Dezvoltarea hipertrofiei sau formarea chisturilor ovariene necesită întreruperea temporară a tratamentului (pentru a evita ruperea chistului), abstinența de la actul sexual și reducerea dozei pentru cursul următor. Cu hipertrofie ovariană semnificativă sau o creștere excesivă a concentrației de estradiol în serul sanguin în ultima zi de tratament cu menotropine sau urofollitropină, inducerea ovulației nu se realizează în acest ciclu. În timpul tratamentului infertilității la bărbați, este necesară măsurarea concentrației de testosteron în serul sanguin înainte și după administrare, pentru a determina numărul și motilitatea spermatozoizilor. Cu pubertatea prematură în timpul tratamentului criptorhidiei, terapia este anulată și se folosesc alte metode de tratament. Dacă nu există o dinamică a coborârii testiculare după administrarea a 10 doze, nu se recomandă continuarea tratamentului. Diagnosticul hipogonadismului la bărbați tineri se efectuează sub controlul concentrației de testosteron în serul sanguin înainte de administrare și la o zi după cursul tratamentului (cu funcție testiculară normală, concentrația după terapie ar trebui să crească de 2 ori). O creștere nerezonabilă a dozelor sau a duratei de administrare poate fi însoțită de o scădere a numărului de spermatozoizi din ejaculat la bărbați.

Efecte secundare

Din sistemul nervos și organele senzoriale: cefalee, iritabilitate, anxietate, oboseală, slăbiciune, depresie. Reacții alergice: erupții cutanate (cum ar fi urticarie, eritemat), angioedem, dispnee. Altele: formarea de anticorpi (cu utilizare prelungită), mărirea sânilor, durere la locul injectării. Din sistemul genito-urinar: la femei - hipertrofie ovariană, formare de chisturi ovariene, sindrom de hiperstimulare ovariană, sarcină multiplă, edem periferic; la bărbați - pubertate prematură, creșterea testiculelor în canalul inghinal, îngreunând coborârea lor mai departe, degenerarea gonadelor, atrofia tubilor seminiferi.

Reduce sinteza (suprimă transcripția) prolactostatinei (este dopamină). stimulează secreția iritația mameloanelor în timpul alăptării, sarcină, frecvența crescută a contactelor sexuale, stres, somn, serotonină, estrogeni, angiotensină

Reduce secreția de dihidroxifenilalanină (DOPA).

Mecanism de acțiune

Nu se stie exact. Există dovezi ale prezenței celui de-al doilea peptid mesager M-1500, care stimulează sinteza cazeinogenului.

Ținte și efecte

În rinichi, împreună cu hormonul paratiroidian și hormonul de creștere, stimulează hidroxilarea și activarea vitaminei D.

o stimulează creșterea glandei mamare și lactația acesteia în prezența unor niveluri suficiente de hormoni sexuali feminini, corticosteroizi și insulină,

o în timpul sarcinii susține activitatea corpului galben și secreția de progesteron, o crește sinteza de ARN cazeinogen, lactoză sintetază și ADN,

o participă la menținerea instinctului matern.

o crește sinteza de testosteron în celulele Leydig, o stimulează glanda prostatică și secreția acesteia,

o potenteaza actiunea LH si FSH asupra spermatogenezei si activitatii spermatozoizilor.

Patologie

Hipofuncţie

Sindromul Sheehan - un factor de risc este pierderea excesivă de sânge în timpul nașterii, ceea ce duce la deficit de sânge și necroză a glandei pituitare. Primul semn este încetarea lactației, apoi se constată alte simptome de hipopituitarism.

Cauza hiperfuncției. Excesul de sinteză apare cu hipotiroidismul, producător de hormoni

tumori, insuficienta renala cronica.

tablou clinic. Ca urmare, se dezvoltă infertilitatea la bărbați și femei, impotență și ginecomastie la bărbați, amenoree și galactoree la femei.

Nivelurile hormonale crescute în timpul alăptării postpartum au un ușor efect anovulator asupra ovarelor, ceea ce poate reduce șansa de sarcină.

G HORMONI ONADOTROPI

Acestea includ hormonii foliculo-stimulatori (FSH) și luteinizanți (LH).

noi, coriogonina umană.

Structura

FSH și LH sunt glicoproteine ​​cu o greutate moleculară de 30 kDa. Coriogonina este un hormon placentar și este, de asemenea, o glicoproteină. Toți acești hormoni sunt

constau din subunități α și β, subunitatea β a fiecărui hormon este individuală, subunitatea lor α este aceeași și similară cu subunitatea α a hormonului de stimulare a tiroidei.

Sinteză

Apare în gonadotrofele glandei pituitare.

Reglarea sintezei și secreției

Gonadoliberina activează sinteza și secreția în valuri cu un ciclu de aproximativ 90”.

Reduce sinteza endorfinelor și hormonilor sexuali indirect prin suprimarea sintezei gonadoliberinei. Hormonii sexuali, în funcție de concentrația lor, suprimă direct secreția acestor hormoni.

Mecanism de acțiune

Adenilat ciclază.

Ținte și efecte

La bărbați hormonul luteinizant

o în celulele Leydig crește sinteza colesterolului și în continuare a testosteronului.

La femei hormonul luteinizant

o în corpul galben crește sinteza de colesterol, progesteron și androgeni,

o ca urmare a unei creșteri a concentrației dependente de estradiol determină inducerea ovulației.

Patologie

Hipofuncţie

Hormonul foliculostimulant

o stimulează creșterea tubilor seminiferi, testiculelor, inițiază sperma-

o actioneaza asupra celulelor Sertoli testiculare si mareste sinteza proteinei care leaga androgenii, care asigura captarea din sange si transportul testosteronului catre tubii seminiferi si epididim. Acest lucru vă permite să creșteți concentrația de testosteron în acest loc și să stimulați spermatogeneza.

Hormonul foliculostimulant

o activează creșterea foliculilor și îi pregătește pentru acțiunea LH,

o îmbunătățește conversia androgenilor în estrogeni.

o pubertatea târzie apare la copii,

o la femei - oligomenoree, lipsa ovulației și infertilitate, atrofie a sânilor și a organelor genitale,

o la bărbați - impotență, azoospermie, atrofie testiculară,

o la ambele sexe - scăderea libidoului, creșterea părului corporal, subțierea pielii și a ridurilor acesteia.

hiperfuncție

O creștere a FSH duce adesea la sângerări uterine disfuncționale.

Din hipofiza anterioară au fost extrași trei hormoni gonadotropi: foliculo-stimulatori (FSH), luteinizanți (LH) și luteotropi (LTH).

Toți cei trei hormoni afectează ovarul - creșterea și dezvoltarea foliculilor, formarea și funcționarea corpului galben. Cu toate acestea, creșterea foliculilor în stadiul cel mai incipient nu depinde de hormonii gonadotropi și apare chiar și după hipofizectomie.

FSH este format din bazofile mici rotunjite situate în regiunile periferice ale lobului anterior. Acest hormon acționează în stadiul în care oul este un ovocit mare înconjurat de mai multe straturi de granuloză. FSH determină proliferarea celulelor granuloasei și secreția de lichid folicular.

LH este format din bazofile situate în partea centrală a lobului anterior. La femei, acest hormon favorizează ovulația și transformarea foliculului în corpul galben. La bărbați, este un hormon care stimulează celulele interstițiale (GSIK).

Ambii hormoni - FSH și LH sunt similari ca structură chimică și proprietăți fizico-chimice. Sunt secretate în timpul ciclului menstrual, iar raportul lor variază în funcție de faza acestuia. În acțiunea lor, FSH și LH sunt sinergiști și aproape toate efectele biologice sunt realizate cu secreția lor articulară.

LTH, sau prolactina, este produsă de acidofilele glandei pituitare. Acest hormon acționează asupra corpului galben, susținând funcția sa endocrină. După naștere, afectează secreția de lapte. Prin urmare, acțiunea acestui hormon se realizează după stimularea preliminară a organelor țintă de către FSH și LH. LTH suprimă secreția de FSH, care este asociată cu absența menstruației în timpul alăptării.

În timpul sarcinii, în țesutul placentar se formează gonadotropina corionică (CG), care, deși este diferită ca structură de hormonii gonadotropi hipofizari, are un efect biologic similar cu LH, care este utilizat în terapia hormonală.

Acțiunea biologică a hormonilor gonadotropi. Efectul principal al hormonilor gonadotropi asupra ovarului este indirect, prin stimularea secreției hormonilor săi, datorită căruia se creează un ciclu hipofizo-ovarian cu o fluctuație caracteristică a producției hormonale.

Între funcția gonadotropă a glandei pituitare și activitatea ovarului există o relație care joacă un rol major în reglarea ciclului menstrual. O cantitate mică de hormoni gonadotropi ai glandei pituitare are un efect stimulator asupra producției de hormoni a ovarului, determinând o creștere a concentrației de hormoni steroizi în sânge. Pe de altă parte, o creștere semnificativă a conținutului de hormoni ovarieni inhibă secreția hormonilor hipofizari corespunzători.

Această interacțiune este deosebit de clară între FSH și LH, pe de o parte, și estrogeni și progesteron, pe de altă parte. Creșterea și dezvoltarea foliculilor, precum și secreția de estrogen, sunt stimulate de FSH, deși prezența LH este necesară și pentru producerea completă a estrogenului.O creștere semnificativă a ovulației estrogenului inhibă secreția de FSH și stimulează LH. , sub influența căruia se dezvoltă corpul galben, activitatea secretorie a acestuia din urmă crește odată cu secreția de LTH. Progesteronul rezultat, la rândul său, suprimă secreția de LH, iar cu secreția redusă de FSH și LH, apare menstruația. Această funcție ciclică a hipofizei și a ovarelor constituie ciclul hipofizo-ovarian, care are ca rezultat ovulație și menstruație.

Secreția de hormoni gonadotropi depinde nu numai de faza ciclului, ci și de vârstă. Odată cu încetarea funcției ovariene în timpul menopauzei, activitatea gonadotropă a glandei pituitare crește de peste 5 ori, ceea ce este asociat cu absența efectului inhibitor al hormonilor steroizi. În acest caz, predomină secreția de FSH.

Există foarte puține date despre acțiunea biologică a LTH. Se crede că LTH accelerează creșterea și dezvoltarea glandelor mamare, stimulează lactația și procesele de biosinteză, inclusiv biosinteza proteinelor în glanda mamară.

Metabolismul hormonilor gonadotropi. Schimbul de hormoni gonadotropi nu a fost suficient studiat. Ele circulă în sânge o perioadă relativ lungă de timp, fiind distribuite diferit în ser: FSH este concentrat în fracțiile de globuline a1- și b2, iar LH este concentrat în fracțiunile de albumine și b1-globuline. Toate gonadotropinele produse în organism sunt excretate prin urină. În ciuda asemănării proprietăților fizico-chimice ale hormonilor gonadotropi izolați din sânge și urină, activitatea biologică a gonadotropinelor din sânge este mult mai mare decât cea a urinei. Probabil, inactivarea hormonilor are loc în ficat, deși nu există dovezi directe în acest sens.

Mecanismul de acțiune al hormonilor. Studiul mecanismului de acțiune al hormonilor este de mare interes, deoarece este cunoscută influența hormonilor asupra multor aspecte ale metabolismului. Această diversitate în acțiunea hormonilor, în special a seriei de steroizi, asupra organismului este aparent posibilă în prezența mecanismelor comune ale acțiunii lor asupra celulei.

Rezultatele studiilor experimentale cu hormoni marcați 3H și 125I au arătat că în celulele organelor țintă există un mecanism de „recunoaștere” a hormonului, datorită căruia hormonul se acumulează într-o anumită celulă. În prezent, se poate considera dovedit că efectul hormonilor asupra celulei este asociat cu molecule de proteine ​​foarte specifice - receptori. Există două tipuri de recepție - pentru hormonii steroizi, care pătrund relativ ușor în celulă (recepție intracelulară), și pentru hormonii proteici, care aproape că nu pătrund în celulă (recepție membranară). În primul caz, aparatul receptor este situat în citoplasma celulei și determină acțiunea hormonului în sine, în al doilea caz asigură formarea unui mediator. Fiecare hormon se leagă de receptorul său specific. Proteinele receptorilor sunt localizate predominant în organele țintă pentru acest hormon, dar spectrul larg de acțiune al hormonilor, în special al celor steroizi, sugerează prezența receptorilor în alte organe.

Primul pas în acțiunea unui hormon asupra unei celule este legarea acestuia de o proteină și formarea unui complex hormon-receptor. Acest proces este reversibil și are loc fără participarea enzimelor. Receptorii au o capacitate limitată de legare cu hormonii, ceea ce împiedică celula să pătrundă în excesul de substanțe biologic active.

Principalul punct de acțiune al hormonilor steroizi este nucleul celular. Schematic, se poate imagina că complexul hormon-receptor format, după o anumită transformare, pătrunde în nucleu, în urma căruia este sintetizat un anumit ARN mesager, proteine ​​enzimatice specifice sunt sintetizate pe matricea sa în citoplasma celulelor, ale căror funcții asigură acțiunea hormonilor.

Acțiunea hormonilor peptidici, care includ gonadotropine, începe cu influența lor asupra sistemului adenilciclazei, „încorporat” în membrana celulară. Hormonii hipofizari, actionand asupra celulelor, activeaza o enzima localizata in membrana celulara (adenil ciclaza), asociata cu un receptor specific pentru fiecare hormon. Această enzimă promovează formarea de 31,5!-adenozin monofosfat ciclic (cAMP) din ATP în citoplasmă de la suprafața membranei interioare. AMPc format în complex cu receptorul, care este o subunitate a enzimei protein kinazei dependente de cAMP, activează fosforilarea unui număr de enzime (fosforilază B kinaza, lipaza B) și a altor proteine. Fosforilarea proteinelor stimulează descompunerea glicogenului și sinteza proteinelor în polizomii IT. d.

Astfel, mecanismul de acțiune al hormonilor gonadotropi include două tipuri de proteine ​​receptor: receptorii hormonali de membrană și receptorul cAMP. În consecință, cAMP se dovedește a fi, parcă, un mediator intracelular care asigură transferul efectului hormonului asupra sistemelor enzimatice.

Hormonii umani sunt substanțe organice cu diferite structuri. După semnificația lor fiziologică, aceștia sunt împărțiți în două grupe: așa-numiții hormoni de pornire care stimulează activitatea glandelor endocrine (hormoni ai hipotalamusului și glandei pituitare) și hormoni-performanți care afectează direct anumite funcții ale organismului.

Hormonii gonadotropi ai glandei pituitare

Ele stimulează activitatea ovarelor. Au fost identificați trei astfel de hormoni: foliculostimulant (FSH), care favorizează dezvoltarea foliculilor ovarieni; luteinizarea (LH), determinând luteinizarea foliculilor; luteotrop (LTH), susținând funcția corpului galben în timpul ciclului menstrual și având efect lactotrop.

FSH și LH sunt similare ca structură chimică (ambele sunt glicoproteine), precum și ca proprietăți fizico-chimice. Acest lucru face foarte dificilă izolarea lor de glanda pituitară în forma sa pură. Cu toate acestea, asemănarea structurală a FSH și LH joacă în mod evident un rol special, deoarece reglarea activității ovariene se realizează sub acțiunea comună a acestor hormoni.

FSH (greutate moleculară relativă 30.000) formează mici bazofile rotunjite situate în regiunile periferice ale glandei pituitare anterioare. Nucleul acestor celule are o formă neregulată, iar citoplasma conține un număr mare de granule mari de glicoproteine.

LH (greutate moleculară relativă 30.000) formează bazofile situate în partea centrală a lobului anterior. Nucleii lor au, de asemenea, formă neregulată, citoplasma conține multe granule bazofile. Moleculele de FSH și LH conțin o componentă de carbohidrați, care include hexoză, fructoză, hexozamină și acid sialic.

Activitatea fiziologică a ambilor hormoni este determinată de prezența legăturilor disulfurice și de conținutul ridicat de cistină și cisteină.

Deoarece FSH și LH sunt sinergiști și aproape toate efectele biologice ale acțiunii lor - dezvoltarea foliculilor, ovulația, secreția de hormoni sexuali - sunt efectuate cu o eliberare comună, este rațional să se ia în considerare efectul lor complex asupra organelor și sistemelor.

Conform datelor actuale, preparatele cu FSH foarte purificate nu stimulează dezvoltarea foliculilor în ovar, în timp ce un mic amestec de LH determină creșterea și maturarea acestora. Callantie (1965) a reușit să arate că efectul specific al FSH asupra ovarelor este de a stimula sinteza ADN în nucleii celulelor foliculare. Studii mai recente au arătat că aceasta necesită acțiunea simultană a estrogenilor (Mangoe și colab., 1972; Reter și colab., 1972).

Se știe că gonadotropinele cresc greutatea ovariană și, prin urmare, sinteza proteinelor. Ele îmbunătățesc activitatea unui număr de enzime implicate în metabolismul proteinelor și carbohidraților.

Concentrația de FSH și LH în glanda pituitară crește treptat spre debutul pubertății. Activitatea biologică a hormonului gonadotrop la persoanele de diferite vârste nu este aceeași. Deci, FSH izolat din urina fetelor este mult mai activ decât cel izolat din urina femeilor adulte și a femeilor care au experimentat.

În timpul sarcinii, în placentă se formează un alt hormon gonadotrop - gonadotropina corionică (CG). Are un efect biologic similar hormonilor gonadotropi ai glandei pituitare. Secreția de gonadotropine de către glanda pituitară în timpul sarcinii este slăbită.

Pe lângă efectul specific asupra ovarelor, hormonii gonadotropi au un efect pronunțat asupra multor procese din organism. S-a constatat că atât CG cât și LH cresc activitatea fibrinolitică a sângelui (Ch. S. Guseynov și colab., 1967). Prezența gonadotropinelor în preparatele de albumină produse face ca utilizarea lor în clinică să fie eficientă pentru tratamentul alergiilor și bolilor cu componentă imunologică.

Odată cu introducerea hormonilor gonadotropi, excitabilitatea diferitelor părți ale sistemului nervos se modifică. Au un efect trofic pozitiv și accelerează vindecarea ulcerelor gastrice experimentale la animale.

LTG (greutate moleculară relativă 24.000-26.000) este format din acidofilele hipofizare. Citoplasma acestor celule conține multe boabe colorate în roșu cu carmin.

Conform structurii sale chimice, LTG este o proteină simplă. Principalul său efect biologic este de a activa formarea laptelui în timpul alăptării la unele specii de animale și la om. În plus, hormonul susține funcția endocrină a corpului galben.

Antigonadotropine

Odată cu introducerea hormonilor gonadotropi izolați din serul sau glanda pituitară a animalelor în corpul uman, în sânge apar anticorpi antigonadotropi specifici. Ele neutralizează efectul hormonului injectat.

Studiile lui Stevens și Crystle (1973) au arătat că chiar și odată cu introducerea gonadotropinei corionice umane, în organism se formează anticorpi care reacționează cu LH. Evident, acest lucru se datorează apropierii structurii chimice a CG și LG. În preparatele insuficient purificate izolate din urină sau țesut hipofizar, pot fi prezente și antigonadotropine (O. N. Savchenko, 1967). Natura acestor substanțe nu a fost încă elucidată. Se știe că, spre deosebire de hormonii gonadotropi, aceștia sunt stabili termic.

hormoni sexuali

Așa-numiții hormoni de execuție care afectează organele genitale, precum și întregul corp, includ un grup de hormoni sexuali („hormoni de reproducere”). Ele se formează în ovare, într-o cantitate mai mică - în cortexul suprarenal. În timpul sarcinii, placenta este sursa hormonilor sexuali.

După acțiunea și locul de formare, se împart în: estrogeni, care provoacă estrul (estrus) sau cheratinizarea epiteliului vaginal la animale; gestagens, sau hormoni ai corpului galben, a căror principală proprietate fiziologică este de a stimula procese care asigură implantarea unui ovul în curs de dezvoltare și dezvoltarea sarcinii; androgeni sau hormoni sexuali masculini care au efect de virilizare.

Pe lângă aceste substanțe, ovarele produc un alt hormon - relaxina, care determină relaxarea ligamentelor articulației pubiene în timpul nașterii, precum și înmuierea colului uterin și extinderea canalului cervical. Cu toate acestea, rolul acestui hormon în organism nu este bine înțeles.

Estrogenii și gestagenii sunt hormoni sexuali feminini. Au un efect specific în primul rând asupra aparatului reproducător, precum și asupra glandelor mamare. Organul cel mai sensibil la acțiunea hormonului se numește organ țintă. Pentru hormonii sexuali, ținta sunt uterul, vaginul, trompele uterine și ovarul. Conform structurii chimice, toți hormonii sexuali, cu excepția relaxinei, sunt steroizi. Acestea sunt substanțe care au structura ciclopentanfenantrenului și sunt construite după schema generală. Inelele care alcătuiesc scheletul steroizilor sunt de obicei notate cu literele A, B, C și D.

Ordinea de numerotare a atomilor de carbon din seria de compuși steroizi sa dezvoltat istoric în cursul studiului lor. Atomii de carbon din inelele A, B și D sunt numerotați în sens invers acelor de ceasornic, atomii inelului C - în direcția sa.

Estrogenii

Aceștia sunt cei mai importanți hormoni sexuali feminini. Cele mai multe dintre ele se formează în ovare - în celulele interstițiale și membrana interioară a foliculilor. La femeile care nu sunt însărcinate, o anumită cantitate de estrogen se formează și în cortexul suprarenal.

Principalii estrogeni sunt estradiolul, estrona și estriolul. În plus, o serie de alți hormoni estrogenici au fost izolați din fluidele biologice ale corpului uman, care sunt considerați produse metabolice ai celor trei estrogeni principali.

O proprietate comună a tuturor acestor substanțe este capacitatea de a provoca estrus la animale. Prin urmare, atunci când se evaluează activitatea unui anumit hormon, se ia în considerare cantitatea minimă a acestuia care provoacă estrul.

Pentru a determina activitatea hormonilor sexuali feminini, se folosește metoda Allen și Doisy. Constă în administrarea unor extracte de ovar sau a diferitelor cantități din substanțele hormonale studiate animalelor castrate (șoareci sau șobolani), ceea ce le provoacă estrus. Un tampon luat în timpul estrusului conține un număr mare de celule cheratinizante. Cea mai mică cantitate dintr-o substanță, la administrarea căreia celulele keratinizante pot fi detectate la 70% dintre șoarecii castrați experimentali, se numește unitate de șoarece.

Conform unui acord internațional la care sa ajuns în 1939, estrona cristalină este considerată preparatul standard.

I. N. Nazarov și L. D. Bergelson (1955), introducând hormoni estrogeni pe cale subcutanată la șoareci, au determinat că cea mai mică doză activă de estronă este de 0,7 μg, estradio-la-176 este de 0,1, iar estriolul este de 10 μg. Prin urmare, conform testului Allen și Doisy, cel mai activ estrogen este estradiolul, iar cel mai puțin activ este estriolul.

Activitatea hormonului depinde în mare măsură de metoda de administrare. Deci, estriolul atunci când este administrat subcutanat acționează mai slab, iar atunci când este administrat pe cale orală - mai puternic decât estrona.

Activitatea biologică a celor trei estrogeni principali este diferită și fiecare dintre ei are un efect diferit asupra organelor țintă - uterul și vaginul. Deci, dacă estradiolul este mai activ decât estriolul și estrona conform testului Allen și Doisy, atunci estriolul s-a dovedit a fi cel mai activ conform unui alt test: o creștere a greutății uterului la șobolani imaturi. Prin urmare, endometrul este cel mai sensibil la estradiol, iar mușchiul uterin este cel mai sensibil la estriol. Dozele mici de estriol au un efect semnificativ asupra țesuturilor vaginului și a canalului cervical. Odată cu introducerea sa în epiteliul acestor organe, mucopolizaharidele neutre se formează mai intens decât sub acțiunea estronei și estradiolului. Endometrul răspunde doar la cantități mari de estriol.

În prezent, au fost sintetizate peste 100 de medicamente care au proprietăți estrogenice pronunțate, dar nu au o structură de steroizi. Activitatea estrogenică a acestor substanțe este mai mare decât cea a hormonilor steroizi, în plus, acțiunea lor este identică atât la administrarea orală, cât și parenterală.

Principala proprietate biologică a tuturor estrogenilor, atât structurile steroidice, cât și nesteroidiene, este capacitatea de a avea un efect specific asupra organelor genitale feminine și de a stimula dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare.

Estrogenii provoacă hipertrofie și hiperplazie a endometrului și miometrului. Chiar și o singură injecție a acestor hormoni afectează vasele uterine, stimulând secreția de histamină și serotonina, care cresc permeabilitatea capilarelor uterine, ceea ce duce la retenția de sodiu și apă în țesuturi. Epiteliul cilindric al colului uterin devine multistrat sub influența estrogenilor, epiteliul glandelor tubulare începe să secrete o secreție mucoasă de vâscozitate scăzută, în urma căreia, odată cu creșterea secreției de estrogen, trecerea spermatozoizilor în uter. cavitatea este facilitată.

Sub influența estrogenilor, epiteliul vaginului suferă și ele modificări caracteristice. Straturile de celule se îngroașă, în ele se depune glicogen, ceea ce contribuie la reproducerea bastoanelor de Dederlein.

Estrogenii contribuie la dezvoltarea sistemului excretor al glandelor mamare, precum și la hipertrofia stromei glandei. Un interes considerabil este problema efectului estrogenilor asupra apariției cancerului de sân. Deși experimentele pe animale nu au demonstrat o dependență strictă a dezvoltării cancerului de doza de estrogen administrată, relația dintre creșterea conținutului de estrogeni (persistența foliculului, tumori ovariene etc.) a fost dovedită odată cu dezvoltarea mastopatie fibroasa chistica. O creștere a activității mitotice a epiteliului glandelor mamare sub influența estrogenului a fost demonstrată în mod convingător (S. S. Laguchev, 1970).

Introducerea unor doze mari de estrogeni, precum și a altor hormoni produși de glandele endocrine periferice, inhibă secreția de hormoni declanșatori ai hipofizei și hipotalamusului, direct legați de producția de estrogen - FSH și LH.

Hormonii estrogeni afectează nu numai organele țintă, ci și întregul corp, acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se prescrie terapia hormonală.

Sub influența estrogenilor, sodiul, apa și azotul sunt reținute în organism. Acest lucru reduce de obicei diureza.

Influența estrogenilor asupra metabolismului lipidic este clar exprimată. Există o relație între funcția ovariană și apariția aterosclerozei. La îndepărtarea ovarelor, atât în ​​clinică, cât și în experiment, se observă o creștere a conținutului de colesterol din sânge. Prin urmare, estrogenii sunt utilizați în tratamentul aterosclerozei.

Dozele fiziologice de estrogeni stimulează funcția sistemului reticuloendotelial, crescând producția de anticorpi și activitatea fagocitelor. Ca urmare, rezistența organismului la infecții crește.

După o singură injecție de estrogeni, vasele creierului se extind, posibil din cauza eliberării de acetilcolină. De asemenea, s-a constatat (Goodrich, Wood, 1966) că estradiolul mărește elasticitatea venelor periferice. Acest lucru duce la o scădere a ratei fluxului de sânge în ele. Administrarea prelungită de estrogen, dimpotrivă, crește tensiunea arterială. Estrogenii au un anumit efect asupra hematopoiezei. Aceasta explică numărul mai mic de globule roșii la femei decât la bărbați (S. I. Ryabov, 1963).

Estrogenii determină într-o anumită măsură înălțimea și greutatea corpului. Să presupunem un rol semnificativ al estrogenilor în reglarea diviziunii celulare, cu toate acestea, datele cu privire la această problemă sunt contradictorii. Se știe că, odată cu introducerea de doze mari de estrogeni, în organism apar focare de proliferare, dobândind uneori un caracter blastomatos. Pe de altă parte, există date despre efectul inhibitor al estrogenilor asupra creșterii neoplasmelor, în special asupra creșterii tumorilor de prostată. Hertz (1967), în revizuirea materialului despre rolul hormonilor steroizi în etiologia și patogeneza cancerului, a concluzionat că studiile clinice nu au putut dovedi capacitatea estrogenului de a provoca neoplasme.

Estrogenii afectează aproape toate organele endocrine. Efectul lor depinde în mare măsură de doză. Deci, dozele mici și medii stimulează dezvoltarea ovarelor și maturarea foliculilor, cele mari suprimă ovulația și duc la persistența foliculilor, iar dozele foarte mari provoacă procese atrofice în ovare (V. E. Liivrand, V. A. Kask, 1973). Estrogenii au o mare influență asupra glandei pituitare anterioare (adenohipofiza). Cantități mici din ele stimulează formarea hormonilor în glandă, în timp ce cantități mari, dimpotrivă, îi inhibă activitatea. Hormonii estrogeni blochează formarea hormonului de creștere. Această circumstanță trebuie avută în vedere atunci când se prescriu medicamente estrogenice pacienților de vârstă pubertară și prepuberală.

Efectul estrogenilor afectează și funcția glandei tiroide. Deși datele privind natura acestui efect sunt contradictorii, majoritatea autorilor notează efectul stimulator al dozelor mici de hormoni și efectul de blocare al dozelor mari (N.K. Gridneva, N.G. Dorosheva, 1973).

Estrogenii stimulează cortexul suprarenal: sub influența lor, masa glandelor suprarenale crește după castrare și crește conținutul de corticosteroizi în sânge. Sub influența estrogenilor, apare atrofia timusului.

Deși efectul estrogenilor produși de ovare și al estrogenilor nesteroidieni asupra ambelor organe țintă și asupra organismului este similar, există unele diferențe care ar trebui luate în considerare atunci când alegeți o terapie hormonală rațională. Deci, medicamentele steroizi au un efect mai blând și au mai puține efecte secundare. Evident, acest lucru se datorează faptului că estrogenii naturali sunt mai rapid excretați din organism, fiind inactivați în ficat. În plus, estrogenii nesteroidieni au un efect mai pronunțat asupra celulelor hepatice, așa că dacă funcția acestuia este afectată, utilizarea lor ar trebui limitată.

Antiestrogeni. Există o serie de substanțe a căror acțiune asupra organelor genitale este opusă acțiunii estrogenilor, adică sunt antagoniștii lor. Aceste substanțe pot fi împărțite în trei grupe: tipul de androgeni, care inhibă creșterea uterului și reduc greutatea ovarelor (acest grup include și hormonii cortexului suprarenal, care au un efect similar); substanțe asemănătoare ca structură cu estrogenii sintetici precum sinestrolul, care au un efect estrogenic slab, dar suprimă efectul estrogenilor mai puternici produși în organism (dimetilstil-bestrol, phloretin etc.); substanțe care nu sunt steroizi și nu au asemănări structurale cu estrogenii sintetici.

Gestageni

La fel ca estrogenii, ei sunt hormoni sexuali feminini. Principalul este progesteronul. Este sintetizat în corpul galben al ovarelor, precum și în placentă și cortexul suprarenal. Corpul galben produce, de asemenea, 17-hidroxiprogesteron.

La fel ca estrogenul, are un efect specific în primul rând asupra organelor genitale. Unele dintre efectele progesteronului sunt opuse celor ale estrogenului. În cazul fertilizării, acest hormon suprimă ovulația, menține condițiile din uter necesare dezvoltării fătului și previne contracțiile acestuia. Efectul antagonist al progesteronului se manifestă și prin suprimarea keratinizării epiteliului vaginal cauzată de estrogeni. Dozele mari de progesteron reduc efectul proliferativ al estrogenilor asupra endometrului.

Cu toate acestea, relația dintre estrogen și progesteron este mult mai complexă decât antagonistă. Adesea, acești hormoni sunt sinergici. Acțiunea biologică a progesteronului are loc în majoritatea cazurilor după stimularea estrogenului. Alături de ei, gestagenii provoacă modificări ale glandelor mamare: dacă estrogenii prelungesc și îngroașă canalele, atunci progesteronul îmbunătățește dezvoltarea alveolelor. Sub acțiunea gestagenelor asupra uterului, stimulate anterior de estrogeni, s-a remarcat creșterea și secreția glandelor endometriale; apar modificări în celulele stromei - crește dimensiunea nucleelor, crește conținutul anumitor enzime, glicoproteinele. Progesteronul este necesar pentru menținerea sarcinii, dar îndepărtarea corpului galben determină întreruperea sarcinii doar în stadiile incipiente. Mai târziu, progesteronul este produs în placentă.

Pe lângă efectul specific asupra organelor țintă, gestagenele afectează multe procese care au loc în organism. Deci, progesteronul reține apa și sărurile, crește conținutul de azot în urină; crește temperatura corpului, ceea ce creează condiții optime pentru dezvoltarea unui ovul fecundat; Are un sedativ direct, iar în doze mari, efect narcotic.

Efectul hipotensiv al gestagenelor a fost descris, de asemenea, atât în ​​clinică, cât și în hipertensiunea experimentală (Armstrong, 1959). Gestagenii cresc secretia de suc gastric si inhiba secretia de bila.

Acțiunea progesteronului asupra organelor endocrine, precum estrogenii, depinde de doză. Deci, cantități mici din acesta stimulează activitatea glandei pituitare, crescând secreția de hormoni gonadotropi, iar cantități mari blochează producția acestora, prevenind astfel maturarea foliculului și ovulația.

Proprietatea gestagenelor de a inhiba ovulația, provocând un efect contraceptiv, a fost stabilită de Haberland în 1921. El a descoperit infertilitatea temporară la animale atunci când li s-a implantat un corp galben sau țesut placentar.

Pe lângă acțiunea antigonadotropă, progesteronul afectează direct ovarul, reducându-i dimensiunea și inhibând dezvoltarea foliculilor. Administrarea prelungită a gestagenelor în organism duce la scăderea funcției glandelor suprarenale.

Influențând glanda tiroidă, gestagenii provoacă o creștere a cantității de iod legat de proteine ​​și o creștere a capacității de legare a tiroxinei a globulinelor.

În prezent, au fost sintetizate un număr semnificativ de medicamente steroizi cu efect progestațional mai puternic decât efectul progesteronului: acetat de clormadinonă, cel mai puternic progestativ, care are de 100 de ori mai multă activitate decât progesteronul și are un efect redus asupra funcției gonadotrope. a glandei pituitare; acetat de medroxi-progesteron - de 15 ori mai activ decât progesteronul în ceea ce privește acțiunea asupra aparatului reproducător și de 80 de ori mai activ decât acesta în ceea ce privește acțiunea antigonadotropă etc.

Androgeni

Androgenii sunt hormoni sexuali masculini. Sunt produse atât în ​​corpul masculin, cât și în cel feminin. La femei, acestea sunt sintetizate în principal în zona reticulară a cortexului suprarenal. Cantități mici din acești hormoni sunt, de asemenea, produși în ovare. Secreția ovariană de androgeni crește brusc în anumite stări patologice – ovare polichistice și mai ales în arenoblastoame (KD Smirnova, 1969). Ovarele produc în principal androstendionă, testosteron și epitestosteron. Ultimii doi hormoni sunt sintetizati in cantitati semnificative in tumori. Activitatea biologică a androgenilor este diferită. Activitatea a 100 μg de androsteron, care este echivalentă cu activitatea a 15 μg de testosteron, este luată ca o unitate internațională a activității lor biologice. Ca toți hormonii sexuali, androgenii afectează în primul rând organele genitale și efectul lor este dependent de doză.

Androgenii stimulează creșterea clitorisului, provoacă hipertrofia labiilor mari și atrofia celor minore și afectează, de asemenea, uterul și vaginul.

Este caracteristic faptul că efectul androgenilor asupra uterului se realizează numai la femeile cu ovare funcționale, adică pe fundalul unei anumite saturații de estrogen. În același timp, dozele mici de hormoni androgeni provoacă modificări pregravide ale endometrului, iar dozele mari provoacă atrofie. În miometru, odată cu introducerea de doze mari, viteza fluxului sanguin scade, se dezvoltă fibroza și hiperplazia chistico-glandulare.

Pe vagin, androgenii au un efect similar cu progestagenii, adică inhibă proliferarea membranei mucoase cauzată de hormonii estrogenici. Când funcția ovarelor este oprită, androgenii administrați în doze mari provoacă o anumită proliferare a mucoasei vaginale. Evident, ca și gestagenii, androgenii pot acționa ca sinergist sau ca antagonist al hormonilor estrogenici în funcție de doză. Deci, cantități mici de androgeni măresc efectul estrogenilor asupra uterului și vaginului animalelor castrate, iar dozele mari, dimpotrivă, reduc efectul hormonilor estrogeni.

Androgenii inhibă formarea laptelui în glanda mamară, inhibând secreția acestuia la mamele care alăptează. Doze mici de androgeni stimulează producția de hormoni gonadotropi de către glanda pituitară, care la rândul său activează maturarea foliculilor din ovare, iar dozele mari blochează funcția glandei pituitare. Acest efect și-a găsit aplicarea în tratamentul cancerului de sân, când doze mari de testosteron determină o scădere a secreției de hormoni gonadotropi din glanda pituitară și modificări atrofice la nivelul ovarelor (Ya. M. Bruskin,
1969).

Androgenii au un efect pronunțat asupra glandelor suprarenale. Studiile experimentale ale multor autori au arătat că administrarea prelungită a testosteronului duce la o scădere a funcției cortexului suprarenal (MC Carty și colab., 1966; Telegry și colab., 1967). B. V. Epstein (1968), D. E. Yankelevich și M. 3. Yurchenko (1969) au observat suprimarea funcției cortexului suprarenal la utilizarea medicamentelor androgenice în clinică.

Evident, efectul androgenilor asupra stării funcționale a glandelor suprarenale depinde și de doză. Potrivit lui I. N. Efimov (1968), Roy et al.(1969), doze mici din acești hormoni reduc funcția glandelor suprarenale, iar cele mari o stimulează. În același timp, Kitay și colab.(1966) raportează rezultate opuse.

Androgenii stimulează funcția insulelor Langerhans ale pancreasului, având un anumit efect antidiabetic.

Femeile produc în mod normal mai puțini androgeni decât bărbații. Cu toate acestea, cu tumori active hormonal, precum și cu polichistice (), ovarele pot produce o cantitate mare de compuși androgeni, ceea ce duce la apariția caracteristicilor sexuale masculine secundare la femei.

Același lucru poate fi observat și pentru androgenii sintetizați de cortexul suprarenal al femeilor. Deci, dacă în mod normal se formează o cantitate mică de hormon androgenic dehidroepiandrosteron în zona reticulară a cortexului suprarenal, atunci cu hiperfuncția glandei suprarenale și cu atât mai mult cu tumora acesteia, sunt eliberați o mulțime de androgeni, ceea ce provoacă virilizare.

Pe lângă un efect pronunțat asupra organelor genitale, androgenii sunt implicați în reglarea metabolismului proteinelor, grăsimilor și mineralelor.

Mai ales indicativ este efectul stimulator al androgenilor asupra sintezei proteinelor. Acest așa-numit efect anabolic se datorează unei creșteri a sintezei proteinelor pe ARN-ul ribozomal, ceea ce duce la retenția de azot. Creșterea sintezei proteinelor are loc cel mai intens în țesutul muscular. Acest efect anabolic al androgenilor explică dezvoltarea musculară mai puternică la bărbați decât la femei (Zachmann et al., 1966).

Pe lângă retenția de azot în organism, androgenii provoacă acumularea de fosfor și potasiu, care sunt componente ale proteinelor tisulare, precum și retenția de sodiu și clor și reduc excreția de uree.

Androgenii accelerează creșterea osoasă și osificarea cartilajului epifizar. De asemenea, au efect asupra hematopoiezei, crescând numărul de globule roșii și hemoglobinei.

Proprietatea androgenilor de a crește sinteza proteinelor a fost motivul creării unui întreg grup de hormoni steroizi anabolizanți. Astfel de substanțe sunt utilizate pe scară largă în clinică pentru tratamentul pacienților după intervenții chirurgicale, cu malnutriție, etc. pronunțat androgen și acțiune anabolică puternică. Astfel de hormoni sunt 1/-etil-19-nortestosteron (nilevar, norethan-drolon), care are de 16 ori mai puțină activitate androgenă decât testosteronul (Fig. 12), nerobol (dianabol), nerobolil (durabolin), retabolil norboleton, oxandrolon etc. .

Antiandrogeni. Sunt folosite pentru a trata acneea vulgară, hirsutism, la fete etc. Hammerstein (1973) descrie unul dintre medicamentele antiandrogenice extrem de eficiente - acetatul de ciproteronă, care, pe lângă acțiunea antiandrogenă, are și proprietăți contraceptive. Utilizarea acestuia duce la o scădere bruscă a conținutului de progesteron din plasma sanguină.

Mecanismul de acțiune al hormonilor steroizi

În ciuda faptului că influența hormonilor steroizi asupra diferitelor aspecte ale metabolismului este bine cunoscută, mecanismul acțiunii lor la nivel celular și molecular nu este bine înțeles. Succesul în această direcție a fost obținut în studiul proprietăților fizice ale hormonilor steroizi în legătură cu structura lor chimică.

Deci, dacă ne imaginăm o moleculă de steroid situată în planul unei foi de hârtie, atunci grupările metil unghiulare sunt plasate deasupra acestui plan. Grupurile proiectate în aceeași direcție se numesc „cis” iar cele proiectate în sens opus se numesc „trans”. Când scrieți o formulă structurală, aceste proiecții sunt reprezentate prin linii continue și, respectiv, punctate. Aceste diferențe spațiale conferă moleculelor de steroizi proprietăți chimice și biologice diferite.

Deoarece o modificare a aranjamentului spațial al moleculei de steroizi duce la o modificare a activității biologice, este firesc să concluzionăm că acțiunea farmacologică a steroizilor este strâns legată de structura lor chimică. Varietatea efectelor acestor hormoni asupra organismului, aparent, este posibilă datorită prezenței mecanismelor comune ale acțiunii lor în celule. Descifrarea acestor mecanisme este esența răspunsului farmacologic primar cauzat de steroizi.

Cu toate acestea, selectivitatea acțiunii hormonilor asupra diferitelor organe nu depinde de structura lor chimică. Când circulă în sânge, ajung la celulele tuturor organelor și țesuturilor și se acumulează numai în anumite organe țintă, în celulele cărora există substanțe proteice speciale - receptori care intră într-o legătură chimică cu hormonul. În prezent, au fost studiate greutatea moleculară a acestora și alte caracteristici, precum și numărul de molecule receptori din celulă și capacitatea legăturilor care asigură interacțiunea lor cu steroizii. Deci, o celulă a epiteliului uterului conține 2000-2500 de receptori care leagă estradiolul.

Astfel, interacțiunea unui hormon steroid cu o moleculă receptor într-o celulă este una dintre condițiile pentru mecanismul molecular al modificărilor biochimice complexe ulterioare în organe și țesuturi.

Există mai multe presupuneri despre posibilul mecanism de acțiune al steroizilor asupra celulei (AM Utevsky, 1965): hormonii acționează la suprafața celulei, modificând permeabilitatea membranei acesteia; interacționează cu sistemele enzimatice; controlează activitatea genelor.

Deoarece funcțiile membranelor celulare sunt indisolubil legate de acțiunea enzimelor „încorporate” în aceste membrane, iar aparatul de informare genetică funcționează pe principiul „o genă - o enzimă”, atunci când se analizează punctele de aplicare a acțiunii al oricărui hormon steroidian, efectul acestora asupra enzimelor izolate iese în prim-plan și asupra sistemelor enzimatice.

Din acest punct de vedere, mecanismul de acțiune al estrogenilor este cel mai bine studiat (Gorski și colab., 1965; O. I. Epifanova, 1965; P. V. Sergeev, R. D. Seifulla, A. I. Maisky, 1971; S. S. Laguchev, 1975). Potrivit lui Gorski și colegii, interacțiunea moleculară a estrogenilor cu organele țintă se desfășoară în trei etape, iar influența lor asupra aparatului genetic al celulei este un efect ulterior al acțiunii. În primul rând, molecula de estrogen se leagă stereospecific de molecula receptoră din celulă, apoi activitatea biologică a moleculei receptorului se modifică și, în etapa finală, sinteza ARN, glucozei, fosfolipidelor și proteinelor crește.

Multi hormoni, si in primul rand hormoni declansatori (hormonii hipofizari si hipotalamusului), actionand asupra celulei, activeaza enzima adenilciclaza localizata in membrana celulara, asociata cu un receptor specific pentru fiecare hormon. Aceasta crește sau scade cantitatea de acid 3", 5"-adenozin monofosforic ciclic (3", 5"-AMP), care la rândul său activează elementele intracelulare.

Astfel, 3",5"-AMP este, parcă, un mediator intracelular care asigură transferul efectului hormonului asupra sistemelor enzimatice intracelulare. Există dovezi că hormonii steroizi acționează și indirect prin intermediul 3",5"-AMP.

Biosinteza hormonilor steroizi sexuali are caracteristici comune, iar etapele sale inițiale, care apar atât în ​​ovare, cât și în glandele suprarenale și testiculele, sunt identice.

Pregnenolonă, care are activitate hormonală slabă, conform conceptelor moderne, este principala substanță din care hormonii se formează ulterior în diferite organe endocrine. În această secvență, pregnenolona este sintetizată în glandele suprarenale, testicule, foliculi, corpul galben și stroma ovariană (Hall, Koritz, 1964; Ryan, Smith, 1965; Ryan, Petro, 1966). Acești pași în conversia colesterolului în pregnenolonă prezintă un interes deosebit datorită acțiunii hormonului luteinizant la nivelul lor (Ryan, 1969).

Conversia acetatului în colesterol are loc în fracțiunile solubile și microzomale ale celulelor, iar a colesterolului în pregnenolon în fracțiile mitocondriale.

Formarea gestagenelor

Conversia pregnenolonului în progesteron poate fi efectuată și în toate organele endocrine care sintetizează steroizi, cu toate acestea, datorită specificității sistemelor enzimatice, predomină în corpul galben și parțial în foliculi. Progesteronul este secretat nemodificat sau, datorită reducerii 20-cetonelor de progesteron la gruparea 20a-hidroxil a metabolitului, se transformă într-un alt progestativ activ, 20a-hidroxipregn-4-en-3-onă (Dorfman, Ungar, 1965) .

Transformarea ulterioară a pregnenolonei poate avea loc atât prin progesteron, cât și prin hormoni androgeni, ceea ce este ilustrat de diagrama de mai jos (conform lui Ryan, 1961).

Formarea androgenului are loc predominant la nivelul testiculelor, dar și la nivelul glandelor suprarenale, foliculi, corpus galben sau stroma ovariană prin 17-hidroxilarea pregnenolonului sau a progesteronului (Dorfman, 1962; Ryan, 1965, 1969).

Reacțiile pentru formarea compușilor 17-hidroxi apar în fracția microzomală a celulelor, în timp ce reacția dehidrogenază, inclusiv conversia testosteronului și androstendionei, are loc într-un sistem enzimatic solubil.

Androstenediona sintetizată este secretată de ovar, care este aparent principala sursă a acestui steroid în sângele femeilor.

Formarea estrogenului

Estrogenii se formează din androstenedionă sau testosteron în timpul reacției de aromatizare (formarea a trei legături nesaturate în inelul steroid A), care apare în fracțiile de celule microzomale (Ryan, 1963). Această reacție poate avea loc în stroma, stratul cortical, hilus și celulele granuloase ale ovarului, în folicul, corpul galben și, de asemenea, într-o anumită măsură în glandele suprarenale și testiculele.

Există mai multe căi pentru biosinteza estrogenilor. Deci, estradiolul poate fi format din testosteron, iar estrona din androstenedionă. În plus, estradiolul și estrona sunt interconvertibile datorită acțiunii enzimei steroid dehidrogenază prezentă în multe țesuturi ale corpului. Estriolul este sintetizat în ovare și, de asemenea, ca urmare a metabolismului estronei și estradiolului - în ficat și în alte organe.

Biosinteza hormonilor steroizi are loc sub acțiunea unor sisteme enzimatice foarte specifice. Dar, deoarece căile individuale pentru formarea progesteronului, androgenii și estrogenii sunt strâns interconectate și abilitățile de biosinteză ale țesuturilor producătoare de hormoni coincid în mare măsură, formarea predominantă a unuia sau altuia hormon depinde de localizarea enzimelor. Deci, în biosinteza tuturor steroizilor sexuali, un rol important îi revine 3|3-ol-steroid dehidrogenazei, care transformă pregnenolonul în progesteron. Această enzimă se găsește în multe organe endocrine, astfel că primele etape ale steroidogenezei pot apărea atât în ​​ovare, cât și în cortexul suprarenal. Etapele ulterioare în formarea androgenilor, gestagenilor și estrogenilor, datorită localizării diferite a enzimelor, au loc în principal într-unul sau altul organ endocrin.

Existența unei căi comune pentru schimbul și biosinteza hormonilor steroizi explică și faptul că în fiecare glandă care produce steroizi se formează și cantități mici de alți hormoni din acest grup. Deci, pe lângă ovare, în glandele suprarenale se produc cantități mici de estrogeni, se produce progesteron, pe lângă corpul galben, în foliculi și glandele suprarenale și androgeni - în ovare și glandele suprarenale.

Încălcarea metabolismului hormonilor steroizi în glandele endocrine, asociată adesea cu modificări enzimatice, poate duce la acumularea în organism a unor substanțe care sunt produse intermediare ale biosintezei și sunt de obicei prezente doar în cantități mici. Astfel, insuficiența enzimelor care transformă androgenii în estrogeni (enzime de aromatizare) poate provoca o creștere bruscă a androgenilor în corpul unei femei și apariția unui sindrom viril. Deficitul de enzime (D5,3 | 3-ol-steroid dehidrogenază, care acționează în stadiul de transformare a pregnenolonului în progesteron, precum și enzimele de aromatizare implicate în conversia androstenedionei și testosteronului în estrogeni) poate fi o cauză posibilă (E. A. Bogdanova). , 1969).

Faptul că androgenii sunt precursorii estrogenilor în biosinteza acestora din urmă este confirmat de numeroase date experimentale și clinice. În experimentele din timpul incubației secțiunilor de țesut ale placentei și ovarelor cu hormoni androgeni marcați cu carbon, a fost demonstrată conversia androstenedionei în estronă. În clinică, în tratamentul cancerului de sân cu doze masive de androgeni (propionat de testosteron), s-a constatat o ușoară creștere a excreției de estrogen.