L'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), également connue sous le nom d'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) et de lulibérine, est une hormone peptidique trophique responsable de la libération de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l'hormone lutéinisante (LH) par l'adénohypophyse. La GnRH est synthétisée et libérée par les neurones à GnRH dans l'hypothalamus. Le peptide appartient à la famille des hormones de libération des gonadotrophines. Il représente l'étape initiale du système d'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Structure

Les caractéristiques d'identification de la GnRH ont été affinées en 1977 par les lauréats du prix Nobel Roger Guillemin et Andrew W. Schally : pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Lay-Arg-Pro-Gly-NH2. Comme d'habitude pour représenter les peptides, la séquence est donnée de l'extrémité N-terminale à l'extrémité C-terminale ; il est également courant d'omettre la notation de chiralité, en supposant que tous les acides aminés sont sous leur forme L. Les abréviations font référence aux acides aminés protéinogènes standards, à l'exception de pyroGlu, l'acide pyroglutamique, un dérivé de l'acide glutamique. Le NH2 à l'extrémité C-terminale indique qu'au lieu de se terminer par un carboxylate libre, la chaîne se termine par un carboxamide.

La synthèse

Le gène précurseur GNRH1 de la GnRH est situé sur le chromosome 8. Chez les mammifères, le décapeptide terminal normal est synthétisé à partir de la pré-prohormone de 92 acides aminés dans l'hypothalamus antérieur préoptique. C'est une cible pour divers mécanismes de régulation du système de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, qui sont inhibés par l'augmentation des niveaux d'œstrogène dans le corps.

Les fonctions

La GnRH est sécrétée dans la circulation hypophysaire de la veine porte au niveau de l'éminence médiane. La circulation veineuse porte transporte la GnRH vers l'hypophyse, qui contient des cellules gonadotropes, où la GnRH active ses propres récepteurs, les récepteurs de l'hormone de libération des gonadotrophines, les sept récepteurs transmembranaires couplés à la protéine G, qui stimulent l'isoforme bêta de la phosphoinositide phospholipase C, qui procède à la mobilisation du calcium et de la protéine kinase C. Cela conduit à l'activation des protéines impliquées dans la synthèse et la sécrétion des gonadotrophines LH et FSH. La GnRH est clivée lors de la protéolyse en quelques minutes. L'activité de la GnRH est très faible pendant l'enfance et augmente pendant la puberté ou l'adolescence. Pendant la période de reproduction, l'activité pulsatile est essentielle au succès de la fonction de reproduction sous le contrôle d'une boucle de rétroaction. Cependant, l'activité de la GnRH n'est pas nécessaire pendant la grossesse. L'activité pulsative peut être altérée dans les maladies de l'hypothalamus et de l'hypophyse, ou avec leur dysfonctionnement (par exemple, suppression de la fonction de l'hypothalamus), ou en raison de dommages organiques (traumatisme, tumeur). Des niveaux élevés de prolactine diminuent l'activité de la GnRH. À l'inverse, l'hyperinsulinémie augmente l'activité pulsatile, entraînant une altération de l'activité de la LH et de la FSH, comme on le voit dans le syndrome des ovaires polykystiques. La synthèse de GnRH est congénitalement absente dans le syndrome de Kallmann.

Régulation FSH et LH

Dans l'hypophyse, la GnRH stimule la synthèse et la sécrétion des gonadotrophines, de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de l'hormone lutéinisante (LH). Ces processus sont régulés par la taille et la fréquence des impulsions de libération de GnRH, ainsi que par la rétroaction des androgènes et des œstrogènes. Les impulsions de GnRH à basse fréquence provoquent la libération de FSH, tandis que les impulsions de GnRH à haute fréquence stimulent la libération de LH. Il existe des différences dans la sécrétion de GnRH entre les femmes et les hommes. Chez les hommes, la GnRH est sécrétée dans les impulsions à un rythme constant, tandis que chez les femmes, le rythme des impulsions varie au cours du cycle menstruel, et il y a une grande impulsion de GnRH juste avant l'ovulation. La sécrétion de GnRH est pulsatile chez tous les vertébrés [il n'y a actuellement aucune preuve de l'exactitude de cette affirmation - seulement des preuves empiriques à l'appui pour un petit nombre de mammifères] et est nécessaire pour maintenir une fonction de reproduction normale. Ainsi, une seule hormone, GnRH1, régule le processus complexe de croissance folliculaire, d'ovulation et de développement du corps jaune chez la femme, ainsi que la spermatogenèse chez l'homme.

Neurohormones

La GnRH fait référence aux neurohormones, des hormones produites dans des cellules nerveuses spécifiques et libérées à partir de leurs extrémités neuronales. La zone clé de la production de GnRH est la zone préoptique de l'hypothalamus, qui contient la plupart des neurones qui sécrètent la GnRH. Les neurones sécrétant de la GnRH proviennent des tissus nasaux et migrent vers le cerveau, où ils se dispersent dans le septum médial et l'hypothalamus et sont reliés par de très longues dendrites (> 1 mm de long). Ils se regroupent pour partager une entrée synaptique commune, ce qui leur permet de synchroniser la libération de GnRH. Les neurones sécréteurs de GnRH sont régulés par de nombreux neurones afférents différents via plusieurs transmetteurs différents (dont la noradrénaline, le GABA, le glutamate). Par exemple, la dopamine stimule la libération de LH (via la GnRH) chez les femmes après l'administration d'œstrogène-progestérone ; la dopamine peut inhiber la libération de LH chez les femmes ayant subi une ovariectomie. La Kiss-peptine est un régulateur essentiel de la libération de GnRH, qui peut également être régulée par les œstrogènes. Il a été noté qu'il existe des neurones sécrétant la kisspeptine qui expriment également le récepteur alpha des œstrogènes.

Influence sur d'autres organes

La GnRH a été trouvée dans des organes autres que l'hypothalamus et l'hypophyse, mais son rôle dans d'autres processus vitaux est mal compris. Par exemple, GnRH1 est susceptible d'affecter le placenta et les glandes sexuelles. Des récepteurs de la GnRH et de la GnRH ont également été trouvés dans les cellules cancéreuses du sein, des ovaires, de la prostate et de l'endomètre.

Impact sur le comportement

La production/l'édition influence le comportement. Les poissons cichlidés, qui présentent un mécanisme de dominance sociale, subissent à leur tour une régulation à la hausse de la sécrétion de GnRH, tandis que les cichlidés, qui sont socialement dépendants, ont une régulation à la baisse de la sécrétion de GnRH. En plus de la sécrétion, l'environnement social ainsi que le comportement influencent la taille des neurones sécréteurs de GnRH. En particulier, les mâles qui sont plus isolés ont des neurones sécréteurs de GnRH plus grands que les mâles qui sont moins isolés. Des différences sont également observées chez les femelles, les femelles reproductrices ayant des neurones sécréteurs de GnRH plus petits que les femelles témoins. Ces exemples suggèrent que la GnRH est une hormone socialement régulée.

application médicale

La GnRH naturelle a déjà été prescrite sous forme de chlorhydrate de gonadoréline (Factrel) et de diacétate de gonadoréline tétrahydraté (Cistorelin) pour le traitement de maladies humaines. Des modifications de la structure du décapeptide GnRH pour augmenter la demi-vie ont conduit à la création d'analogues de GnRH1 qui stimulent (agonistes de GnRH1) ou suppriment (antagonistes de GnRH) les gonadotrophines. Ces analogues synthétiques ont remplacé l'hormone naturelle pour un usage clinique. L'analogue de la leuproréline est utilisé en perfusion continue dans le traitement du carcinome du sein, de l'endométriose, du carcinome de la prostate et après des études dans les années 1980. Il a été utilisé par un certain nombre de chercheurs, dont le Dr Florence Comit de l'Université de Yale, pour traiter la puberté précoce.

Comportement sexuel des animaux

L'activité de la GnRH affecte les différences de comportement sexuel. Des niveaux élevés de GnRH améliorent le comportement d'affichage sexuel chez les femmes. L'introduction de GnRH renforce l'exigence de copulation (un type de cérémonie d'accouplement) chez le Zonotrichia à tête de griffon. Chez les mammifères, l'administration de GnRH améliore le comportement d'affichage sexuel des femelles, comme le montre la latence réduite de la musaraigne à longue queue (musaraigne géante) en montrant l'extrémité arrière au mâle et en déplaçant la queue vers le mâle. L'augmentation des niveaux de GnRH augmente l'activité de la testostérone chez les hommes, dépassant l'activité des niveaux naturels de testostérone. L'administration de GnRH aux oiseaux mâles immédiatement après une rencontre territoriale agressive entraîne une augmentation des niveaux de testostérone par rapport aux niveaux naturellement observés lors d'une rencontre territoriale agressive. Avec la détérioration du système GnRH, un effet aversif sur la physiologie de la reproduction et le comportement maternel est observé. Par rapport aux souris femelles avec un système GnRH normal, les souris femelles avec une diminution de 30% du nombre de neurones sécrétant de la GnRH se soucient moins de leur progéniture. Ces souris sont plus susceptibles de laisser les petits seuls qu'ensemble, et il leur faudra plus de temps pour trouver des petits.

Application en médecine vétérinaire

L'hormone naturelle est également utilisée en médecine vétérinaire comme traitement de la maladie kystique des ovaires chez les bovins. Un analogue synthétique de la desloréline est utilisé dans le contrôle de la reproduction vétérinaire avec un implant à libération prolongée.

:Mots clés

Liste de la littérature utilisée :

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Gonadotrophine chorionique, Pregnil, Profazi, Gonakor, Horagon

Classification

Hormones gonadotropes

Mécanisme d'action

Gonadotrope, lutéinisant. Interagit avec des récepteurs membranaires spécifiques des cellules gonadiques, active le système adénylate cyclase et reproduit les effets de l'hormone lutéinisante de l'hypophyse antérieure. Chez la femme, il induit et stimule l'ovulation, favorise la rupture du follicule et sa transformation en corps jaune, augmente l'activité fonctionnelle du corps jaune dans la phase lutéale du cycle menstruel, allonge son existence, retarde l'apparition de la phase menstruelle , améliore la production de progestérone et d'androgènes, incl. en cas d'insuffisance du corps jaune, favorise l'implantation des ovules et soutient le développement du placenta. L'ovulation est généralement atteinte 32 à 36 heures après l'administration. Chez l'homme, il stimule la fonction des cellules de Leydig testiculaires, améliore la synthèse et la production de testostérone, favorise la spermatogenèse, le développement des caractères sexuels secondaires et la descente des testicules dans le scrotum. Il est bien absorbé dans le sang lorsqu'il est administré par voie intramusculaire. N'a pas d'effet mutagène. Lorsqu'il est administré à des femmes enceintes, il peut avoir des effets indésirables sur le fœtus.

Indications de rendez-vous

Hypofonction des gonades dans les troubles hypothalamo-hypophysaires: chez la femme - infertilité,
en raison d'un dysfonctionnement hypophyso-ovarien,
y compris après stimulation préalable de la maturation folliculaire et de la prolifération endométriale,
violation,
y compris l'absence
cycle menstruel,
saignements utérins anormaux en âge de procréer,
insuffisance de la fonction du corps jaune,
fausse couche habituelle et menacée au premier trimestre de la grossesse,
"superovulation" contrôlée pendant l'insémination artificielle; chez les hommes - hypogonadisme hypogonadotrope,
phénomènes d'eunuchoïdisme,
hypogénitalisme,
hypoplasie testiculaire,
syndrome adiposo-génital,
troubles de la spermatogenèse (oligospermie,
azoospermie),
cryptorchidie.

Contre-indications

Hypersensibilité, y compris. aux autres gonadotrophines, hypertrophie ou tumeurs hypophysaires, tumeurs hormono-dépendantes ou maladies inflammatoires des organes génitaux, insuffisance cardiaque et rénale, asthme bronchique, épilepsie, migraine ; chez les femmes - syndrome d'hyperstimulation ovarienne ou sa menace, saignements utérins anormaux non diagnostiqués, fibromes utérins, kystes ou hypertrophie ovarienne non associée à sa maladie polykystique, thrombophlébite au stade aigu ; chez les hommes - cancer de la prostate, puberté prématurée (pour le traitement de la cryptorchidie). Restrictions d'utilisation : Ovaires polykystiques (pour l'induction de l'ovulation), enfants de moins de 4 ans. Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement : Pendant la grossesse, la possibilité d'effets indésirables sur le fœtus doit être envisagée.

Règles d'admission

V / m, à des doses de 500 à 3 000 UI / jour Hommes - 2 à 3 fois par semaine, cures de 4 semaines à intervalles de 4 à 6 semaines. 3-6 cours sont effectués pendant 6-12 mois.Pour les femmes ayant des cycles anovulatoires, à partir du 10-12ème jour du cycle, 3000 UI 2-3 fois avec un intervalle de 2-3 jours ou 1500 UI 6-7 fois tous les deux jours.Avec nanisme hypophysaire avec phénomènes d'infantilisme sexuel - 500-1000 UI 1-2 fois par semaine pendant 1-2 mois en cours répétés.Avec cryptorchidie, enfants de moins de 10 ans - 500-1000 UI, 10-14 ans - 1500 UI 2 une fois par semaine pendant 4 à 6 semaines en cures répétées ou en continu pendant 4 à 5 mois.

Contrôle d'analyse

Lorsqu'il est utilisé pour l'induction de l'ovulation, un choix individuel du schéma posologique et sa correction en fonction de l'efficacité, la mesure régulière des concentrations sériques d'estradiol et de progestérone, l'échographie ovarienne, la détermination quotidienne de la température corporelle basale et le respect d'un régime de vie sexuelle recommandé par un médecin sont recommandés. . Le développement d'une hypertrophie ou la formation de kystes ovariens nécessite un arrêt temporaire du traitement (pour éviter la rupture du kyste), l'abstinence de rapports sexuels et une réduction de la dose pour le cycle suivant. Avec une hypertrophie ovarienne importante ou une augmentation excessive de la concentration d'estradiol dans le sérum sanguin le dernier jour du traitement par ménotropines ou urofollitropine, l'induction de l'ovulation n'est pas effectuée dans ce cycle. Lors du traitement de l'infertilité chez l'homme, il est nécessaire de mesurer la concentration de testostérone dans le sérum sanguin avant et après administration, afin de déterminer le nombre et la motilité des spermatozoïdes. Avec la puberté prématurée pendant le traitement de la cryptorchidie, la thérapie est annulée et d'autres méthodes de traitement sont utilisées. S'il n'y a pas de dynamique de descente testiculaire après l'administration de 10 doses, la poursuite du traitement n'est pas recommandée. Le diagnostic d'hypogonadisme chez les jeunes hommes est effectué sous le contrôle de la concentration de testostérone dans le sérum sanguin avant l'administration et un jour après le traitement (avec une fonction testiculaire normale, la concentration après le traitement doit augmenter de 2 fois). Une augmentation déraisonnable des doses ou de la durée d'administration peut s'accompagner d'une diminution du nombre de spermatozoïdes dans l'éjaculat chez l'homme.

Effets secondaires

Du système nerveux et des organes sensoriels : maux de tête, irritabilité, anxiété, fatigue, faiblesse, dépression. Réactions allergiques : éruption cutanée (comme l'urticaire, érythémateux), œdème de Quincke, dyspnée. Autre: la formation d'anticorps (en cas d'utilisation prolongée), l'hypertrophie mammaire, la douleur au site d'injection. Du système génito-urinaire: chez les femmes - hypertrophie ovarienne, formation de kystes ovariens, syndrome d'hyperstimulation ovarienne, grossesse multiple, œdème périphérique; chez les hommes - puberté prématurée, augmentation des testicules dans le canal inguinal, ce qui les empêche de descendre plus loin, dégénérescence des gonades, atrophie des tubules séminifères.

Réduire la synthèse (supprime la transcription) prolactostatine (est la dopamine). stimuler la sécrétion irritation des mamelons pendant l'allaitement, grossesse, fréquence accrue des contacts sexuels, stress, sommeil, sérotonine, œstrogènes, angiotensine

Réduit la sécrétion de dihydroxyphénylalanine (DOPA).

Mécanisme d'action

Pas exactement connu. Il existe des preuves de la présence du deuxième peptide messager M-1500, qui stimule la synthèse de caséinogène.

Cibles et effets

Dans les reins, avec l'hormone parathyroïdienne et l'hormone de croissance, il stimule l'hydroxylation et l'activation de la vitamine D.

o stimule la croissance de la glande mammaire et sa lactation en présence de niveaux suffisants d'hormones sexuelles féminines, de corticoïdes et d'insuline,

o pendant la grossesse soutient l'activité du corps jaune et la sécrétion de progestérone, o augmente la synthèse d'ARN caséinogène, de lactose synthase et d'ADN,

o participe au maintien de l'instinct maternel.

o augmente la synthèse de testostérone dans les cellules de Leydig, o stimule la prostate et sa sécrétion,

o potentialise l'action de la LH et de la FSH sur la spermatogenèse et l'activité des spermatozoïdes.

Pathologie

Hypofonction

Syndrome de Sheehan - un facteur de risque est une perte de sang excessive pendant l'accouchement, ce qui entraîne une insuffisance de l'apport sanguin et une nécrose de l'hypophyse. Le premier signe est l'arrêt de la lactation, puis d'autres symptômes d'hypopituitarisme sont retrouvés.

Cause d'hyperfonction. L'excès de synthèse se produit avec l'hypothyroïdie, la production d'hormones

tumeurs, insuffisance rénale chronique.

image clinique. En conséquence, l'infertilité se développe chez les hommes et les femmes, l'impuissance et la gynécomastie chez les hommes, l'aménorrhée et la galactorrhée chez les femmes.

Des niveaux élevés d'hormones pendant la lactation post-partum ont un léger effet anovulatoire sur les ovaires, ce qui peut réduire les chances de grossesse.

g HORMONES ONADOTROPES

Ceux-ci comprennent les hormones folliculo-stimulantes (FSH) et lutéinisantes (LH).

nous, la choriogonine humaine.

Structure

FSH et LH sont des glycoprotéines d'un poids moléculaire de 30 kDa. La choriogonine est une hormone placentaire et est également une glycoprotéine. Toutes ces hormones sont

se composent de sous-unités α et β, la sous-unité β de chaque hormone est individuelle, leur sous-unité α est identique et similaire à la sous-unité α de l'hormone stimulant la thyroïde.

La synthèse

Se produit dans les gonadotrophes de l'hypophyse.

Régulation de la synthèse et de la sécrétion

La gonadolibérine active la synthèse et la sécrétion par vagues avec un cycle d'environ 90".

Réduire indirectement la synthèse des endorphines et des hormones sexuelles en supprimant la synthèse de la gonadolibérine. Les hormones sexuelles, en fonction de leur concentration, suppriment directement la sécrétion de ces hormones.

Mécanisme d'action

L'adénylate cyclase.

Cibles et effets

Chez l'homme Hormone lutéinisante

o dans les cellules de Leydig augmente la synthèse du cholestérol et de la testostérone.

À femme Hormone lutéinisante

o dans le corps jaune augmente la synthèse du cholestérol, de la progestérone et des androgènes,

o à la suite d'une augmentation de la concentration dépendante de l'estradiol provoque l'induction de l'ovulation.

Pathologie

Hypofonction

Hormone de stimulation de follicule

o stimule la croissance des tubules séminifères, des testicules, initie les spermatozoïdes

o agit sur les cellules testiculaires de Sertoli et augmente la synthèse de la protéine de liaison aux androgènes, qui assure la capture du sang et le transport de la testostérone vers les tubules séminifères et l'épididyme. Cela vous permet d'augmenter la concentration de testostérone à cet endroit et de stimuler la spermatogenèse.

Hormone de stimulation de follicule

o active la croissance des follicules et les prépare à l'action de la LH,

o améliore la conversion des androgènes en œstrogènes.

o la puberté tardive survient chez les enfants,

o chez les femmes - oligoménorrhée, manque d'ovulation et infertilité, atrophie du sein et des organes génitaux,

o chez les hommes - impuissance, azoospermie, atrophie testiculaire,

o chez les deux sexes - diminution de la libido, croissance des poils, amincissement de la peau et de ses rides.

hyperfonction

Une augmentation de la FSH entraîne souvent des saignements utérins anormaux.

Trois hormones gonadotropes ont été extraites de l'hypophyse antérieure : folliculo-stimulante (FSH), lutéinisante (LH) et lutéotrope (LTH).

Les trois hormones affectent l'ovaire - la croissance et le développement des follicules, la formation et la fonction du corps jaune. Cependant, la croissance des follicules au stade le plus précoce ne dépend pas des hormones gonadotropes et se produit même après une hypophysectomie.

La FSH est formée de petits basophiles arrondis situés dans les régions périphériques du lobe antérieur. Cette hormone agit au stade où l'œuf est un gros ovocyte entouré de plusieurs couches de granulosa. La FSH provoque la prolifération des cellules de la granulosa et la sécrétion de liquide folliculaire.

La LH est formée de basophiles situés dans la partie centrale du lobe antérieur. Chez la femme, cette hormone favorise l'ovulation et la transformation du follicule en corps jaune. Chez l'homme, c'est une hormone qui stimule les cellules interstitielles (GSIK).

Les deux hormones - FSH et LH ont une structure chimique et des propriétés physicochimiques similaires. Ils sont sécrétés pendant le cycle menstruel, et leur ratio varie en fonction de sa phase. Dans leur action, la FSH et la LH sont des synergistes, et presque tous les effets biologiques sont réalisés avec leur sécrétion conjointe.

La LTH, ou prolactine, est produite par les acidophiles de l'hypophyse. Cette hormone agit sur le corps jaune, soutenant sa fonction endocrine. Après l'accouchement, il affecte la sécrétion de lait. L'action de cette hormone s'effectue donc après stimulation préalable des organes cibles par la FSH et la LH. La LTH supprime la sécrétion de FSH, qui est associée à l'absence de menstruation pendant l'allaitement.

Pendant la grossesse, la gonadotrophine chorionique (CG) se forme dans le tissu placentaire, qui, bien que de structure différente des hormones gonadotropes hypophysaires, a un effet biologique similaire à la LH, qui est utilisée en hormonothérapie.

Action biologique des hormones gonadotropes. L'effet principal des hormones gonadotropes sur l'ovaire est indirect, par la stimulation de la sécrétion de ses hormones, grâce à laquelle un cycle hypophyso-ovarien est créé avec une fluctuation caractéristique de la production hormonale.

Entre la fonction gonadotrope de l'hypophyse et l'activité de l'ovaire, il existe une relation qui joue un rôle majeur dans la régulation du cycle menstruel. Une petite quantité d'hormones gonadotropes de l'hypophyse a un effet stimulant sur la production hormonale de l'ovaire, provoquant une augmentation de la concentration d'hormones stéroïdes dans le sang. D'autre part, une augmentation significative de la teneur en hormones ovariennes inhibe la sécrétion des hormones hypophysaires correspondantes.

Cette interaction est particulièrement claire entre la FSH et la LH, d'une part, et les œstrogènes et la progestérone, d'autre part. La croissance et le développement des follicules, ainsi que la sécrétion d'œstrogènes, sont stimulés par la FSH, bien que la présence de LH soit également nécessaire à la production complète d'œstrogènes.Une augmentation significative de l'ovulation des œstrogènes inhibe la sécrétion de FSH et stimule la LH , sous l'influence duquel se développe le corps jaune, l'activité sécrétoire de ce dernier augmente avec la sécrétion de LTH. La progestérone résultante, à son tour, supprime la sécrétion de LH, et avec une sécrétion réduite de FSH et de LH, la menstruation se produit. Cette fonction cyclique de l'hypophyse et des ovaires constitue le cycle hypophyso-ovarien, qui se traduit par l'ovulation et la menstruation.

La sécrétion d'hormones gonadotropes dépend non seulement de la phase du cycle, mais aussi de l'âge. Avec l'arrêt de la fonction ovarienne pendant la ménopause, l'activité gonadotrope de l'hypophyse augmente de plus de 5 fois, ce qui est associé à l'absence de l'effet inhibiteur des hormones stéroïdes. Dans ce cas, la sécrétion de FSH prédomine.

Il existe très peu de données sur l'action biologique de la LTH. On pense que la LTH accélère la croissance et le développement des glandes mammaires, stimule la lactation et les processus de biosynthèse, y compris la biosynthèse des protéines dans la glande mammaire.

Métabolisme des hormones gonadotropes. L'échange d'hormones gonadotropes n'a pas été suffisamment étudié. Ils circulent relativement longtemps dans le sang, se répartissant différemment dans le sérum : la FSH est concentrée dans les fractions d'a1- et b2-globulines, et la LH est concentrée dans les fractions d'albumines et de b1-globulines. Toutes les gonadotrophines produites dans le corps sont excrétées dans l'urine. Malgré la similitude des propriétés physicochimiques des hormones gonadotropes isolées du sang et de l'urine, l'activité biologique des gonadotrophines sanguines est bien supérieure à celle de l'urine. L'inactivation des hormones se produit probablement dans le foie, bien qu'il n'y ait aucune preuve directe de cela.

Le mécanisme d'action des hormones. L'étude du mécanisme d'action des hormones est d'un grand intérêt, car l'influence des hormones sur de nombreux aspects du métabolisme est connue. Cette diversité dans l'action des hormones, notamment de la série des stéroïdes, sur l'organisme est apparemment possible en présence de mécanismes communs de leur action sur la cellule.

Les résultats d'études expérimentales avec des hormones 3H et 125I marquées ont montré que dans les cellules des organes cibles, il existe un mécanisme de "reconnaissance" de l'hormone, grâce auquel l'hormone s'accumule dans une cellule particulière. À l'heure actuelle, on peut considérer comme prouvé que l'effet des hormones sur la cellule est associé à des molécules de protéines hautement spécifiques - des récepteurs. Il existe deux types de réception - pour les hormones stéroïdes, qui pénètrent relativement facilement dans la cellule (réception intracellulaire), et pour les hormones protéiques, qui ne pénètrent presque pas dans la cellule (réception membranaire). Dans le premier cas, l'appareil récepteur est situé dans le cytoplasme de la cellule et détermine l'action de l'hormone elle-même, dans le second cas il assure la formation d'un médiateur. Chaque hormone se lie à son récepteur spécifique. Les protéines réceptrices sont principalement localisées dans les organes cibles de cette hormone, mais le large spectre d'action des hormones, en particulier des stéroïdes, suggère la présence de récepteurs dans d'autres organes.

La première étape de l'action d'une hormone sur une cellule est sa liaison à une protéine et la formation d'un complexe hormone-récepteur. Ce processus est réversible et se produit sans la participation d'enzymes. Les récepteurs ont une capacité de liaison limitée avec les hormones, ce qui empêche la cellule de pénétrer en excès de substances biologiquement actives.

Le principal point d'action des hormones stéroïdes est le noyau cellulaire. Schématiquement, on peut imaginer que le complexe hormone-récepteur formé, après une certaine transformation, pénètre dans le noyau, à la suite de quoi un ARN messager spécifique est synthétisé, des protéines enzymatiques spécifiques sont synthétisées sur sa matrice dans le cytoplasme des cellules, le dont les fonctions assurent l'action des hormones.

L'action des hormones peptidiques, dont font partie les gonadotrophines, commence par leur influence sur le système adénylcyclase, "intégré" à la membrane cellulaire. Les hormones hypophysaires, agissant sur les cellules, activent une enzyme localisée dans la membrane cellulaire (adényl cyclase), associée à un récepteur spécifique pour chaque hormone. Cette enzyme favorise la formation de 31,5!-adénosine monophosphate cyclique (cAMP) à partir d'ATP dans le cytoplasme à la surface de la membrane interne. L'AMPc formé en complexe avec le récepteur, qui est une sous-unité de l'enzyme protéine kinase dépendante de l'AMPc, active la phosphorylation d'un certain nombre d'enzymes (phosphorylase B kinase, lipase B) et d'autres protéines. La phosphorylation des protéines stimule la dégradation du glycogène et la synthèse des protéines dans les polysomes IT. ré.

Ainsi, le mécanisme d'action des hormones gonadotropes comprend deux types de protéines réceptrices : les récepteurs hormonaux membranaires et le récepteur cAMP. Par conséquent, l'AMPc s'avère être en quelque sorte un médiateur intracellulaire qui assure le transfert de l'effet de l'hormone sur les systèmes enzymatiques.

Les hormones humaines sont des substances organiques de diverses structures. Selon leur signification physiologique, elles sont divisées en deux groupes : les hormones dites de départ qui stimulent l'activité des glandes endocrines (hormones de l'hypothalamus et de l'hypophyse), et les hormones-interprètes qui affectent directement certaines fonctions de l'organisme.

Hormones gonadotropes de l'hypophyse

Ils stimulent l'activité des ovaires. Trois de ces hormones ont été identifiées : la folliculo-stimulante (FSH), qui favorise le développement des follicules ovariens ; lutéinisant (LH), provoquant la lutéinisation des follicules; lutéotrope (LTH), soutenant la fonction du corps jaune pendant le cycle menstruel et ayant un effet lactotrope.

La FSH et la LH ont une structure chimique similaire (les deux sont des glycoprotéines), ainsi que des propriétés physicochimiques. Il est donc très difficile de les isoler de l'hypophyse sous sa forme pure. Cependant, la similitude structurelle de la FSH et de la LH joue évidemment un rôle particulier, puisque la régulation de l'activité ovarienne s'effectue sous l'action conjointe de ces hormones.

La FSH (poids moléculaire relatif 30 000) forme de petits basophiles arrondis situés dans les régions périphériques de l'hypophyse antérieure. Le noyau de ces cellules est de forme irrégulière et le cytoplasme contient un grand nombre de gros granules de glycoprotéines.

Les LH (poids moléculaire relatif 30 000) forment des basophiles situés dans la partie centrale du lobe antérieur. Leurs noyaux sont également de forme irrégulière, le cytoplasme contient de nombreux granules basophiles. Les molécules FSH et LH contiennent un composant glucidique, qui comprend l'hexose, le fructose, l'hexosamine et l'acide sialique.

L'activité physiologique des deux hormones est déterminée par la présence de liaisons disulfure et la teneur élevée en cystine et en cystéine.

Étant donné que la FSH et la LH sont des synergistes et que presque tous les effets biologiques de leur action - le développement des follicules, l'ovulation, la sécrétion d'hormones sexuelles - sont réalisés avec une libération conjointe, il est rationnel de considérer leur effet complexe sur les organes et les systèmes.

Selon les données actuelles, les préparations de FSH hautement purifiées ne stimulent pas le développement des follicules dans l'ovaire, tandis qu'un petit mélange de LH provoque leur croissance et leur maturation. Callantie (1965) a pu montrer que l'effet spécifique de la FSH sur les ovaires est de stimuler la synthèse d'ADN dans les noyaux des cellules folliculaires. Des études plus récentes ont montré que cela nécessite l'action simultanée d'oestrogènes (Mangoe et al., 1972 ; Reter et al., 1972).

Les gonadotrophines sont connues pour augmenter le poids des ovaires et donc la synthèse des protéines. Ils renforcent l'activité d'un certain nombre d'enzymes impliquées dans le métabolisme des protéines et des glucides.

La concentration de FSH et de LH dans l'hypophyse augmente progressivement vers le début de la puberté. L'activité biologique de l'hormone gonadotrope chez les personnes d'âges différents n'est pas la même. Ainsi, la FSH isolée de l'urine des filles est beaucoup plus active que celle isolée de l'urine des femmes adultes et des femmes qui en ont fait l'expérience.

Pendant la grossesse, une autre hormone gonadotrope se forme dans le placenta - la gonadotrophine chorionique (CG). Il a un effet biologique similaire aux hormones gonadotropes de l'hypophyse. La sécrétion de gonadotrophines par l'hypophyse pendant la grossesse est affaiblie.

En plus de l'effet spécifique sur les ovaires, les hormones gonadotropes ont un effet prononcé sur de nombreux processus dans le corps. Il a été constaté que la CG et la LH augmentent l'activité fibrinolytique du sang (Ch. S. Guseynov et al., 1967). La présence de gonadotrophines dans les préparations d'albumine produites rend leur utilisation en clinique efficace pour le traitement des allergies et des maladies à composante immunologique.

Avec l'introduction d'hormones gonadotropes, l'excitabilité de diverses parties du système nerveux change. Ils ont un effet trophique positif et accélèrent la guérison des ulcères gastriques expérimentaux chez les animaux.

Le LTG (poids moléculaire relatif 24 000-26 000) est formé par les acidophiles hypophysaires. Le cytoplasme de ces cellules contient de nombreux grains colorés en rouge avec du carmin.

Selon sa structure chimique, LTG est une protéine simple. Son principal effet biologique est d'activer la formation de lait pendant la lactation chez certaines espèces animales et chez l'homme. De plus, l'hormone soutient la fonction endocrinienne du corps jaune.

Antigonadotrophines

Avec l'introduction d'hormones gonadotropes isolées du sérum ou de l'hypophyse d'animaux dans le corps humain, des anticorps antigonadotropes spécifiques apparaissent dans le sang. Ils neutralisent l'effet de l'hormone injectée.

Des études menées par Stevens et Crystle (1973) ont montré que même avec l'introduction de la gonadotrophine chorionique humaine, des anticorps se forment dans le corps qui réagissent avec la LH. Évidemment, cela est dû à la proximité de la structure chimique de CG et LG. Dans les préparations insuffisamment purifiées isolées de l'urine ou du tissu pituitaire, des antigonadotrophines peuvent également être présentes (O. N. Savchenko, 1967). La nature de ces substances n'a pas encore été élucidée. On sait que, contrairement aux hormones gonadotropes, elles sont thermiquement stables.

hormones sexuelles

Les hormones dites d'exécution qui affectent les organes génitaux, ainsi que l'ensemble du corps, comprennent un groupe d'hormones sexuelles («hormones de reproduction»). Ils se forment dans les ovaires, en plus petite quantité - dans le cortex surrénalien. Pendant la grossesse, le placenta est la source des hormones sexuelles.

Selon leur action et leur lieu de formation, ils se répartissent en : les oestrogènes, qui provoquent l'œstrus (oestrus) ou la kératinisation de l'épithélium vaginal chez les animaux ; les gestagènes, ou hormones du corps jaune, dont la principale propriété physiologique est de stimuler les processus assurant l'implantation d'un ovule en développement et le développement de la grossesse ; androgènes, ou hormones sexuelles mâles qui ont un effet virilisant.

En plus de ces substances, les ovaires produisent une autre hormone - la relaxine, qui provoque la relaxation des ligaments de l'articulation pubienne lors de l'accouchement, ainsi que le ramollissement du col de l'utérus et l'expansion du canal cervical. Cependant, le rôle de cette hormone dans le corps n'est pas bien compris.

Les œstrogènes et les gestagènes sont des hormones sexuelles féminines. Ils ont un effet spécifique principalement sur l'appareil reproducteur, ainsi que sur les glandes mammaires. L'organe le plus sensible à l'action de l'hormone est appelé organe cible. Pour les hormones sexuelles, les cibles sont l'utérus, le vagin, les trompes de Fallope et les ovaires. Selon la structure chimique, toutes les hormones sexuelles, à l'exception de la relaxine, sont des stéroïdes. Ce sont des substances qui ont la structure du cyclopentanephénanthrène et sont construites selon le schéma général. Les anneaux qui composent le squelette des stéroïdes sont généralement désignés par les lettres A, B, C et D.

L'ordre de numérotation des atomes de carbone dans la série des composés stéroïdiens s'est développé historiquement au cours de leur étude. Les atomes de carbone des cycles A, B et D sont numérotés dans le sens inverse des aiguilles d'une montre, les atomes du cycle C - dans son sens.

Oestrogènes

Ce sont les hormones sexuelles féminines les plus importantes. La plupart d'entre eux se forment dans les ovaires - dans les cellules interstitielles et la membrane interne des follicules. Chez les femmes non enceintes, une certaine quantité d'œstrogènes se forme également dans le cortex surrénalien.

Les principaux estrogènes sont l'estradiol, l'estrone et l'estriol. De plus, un certain nombre d'autres hormones œstrogéniques ont été isolées des fluides biologiques du corps humain, qui sont considérées comme des produits métaboliques des trois principaux œstrogènes.

Une propriété commune à toutes ces substances est la capacité de provoquer l'œstrus chez les animaux. Par conséquent, lors de l'évaluation de l'activité d'une hormone particulière, sa quantité minimale qui provoque l'œstrus est prise en compte.

Pour déterminer l'activité des hormones sexuelles féminines, la méthode Allen et Doisy est utilisée. Elle consiste à administrer à des animaux castrés (souris ou rats) des extraits de l'ovaire ou diverses quantités des substances hormonales étudiées, ce qui provoque leur œstrus. Un écouvillon prélevé pendant l'œstrus contient un grand nombre de cellules kératinisantes. La plus petite quantité d'une substance, lors de l'administration de laquelle des cellules kératinisantes peuvent être détectées chez 70% des souris castrées expérimentales, est appelée une unité de souris.

Selon un accord international conclu en 1939, l'estrone cristalline est considérée comme le médicament standard.

I. N. Nazarov et L. D. Bergelson (1955), introduisant des hormones œstrogéniques par voie sous-cutanée chez des souris, ont déterminé que la plus petite dose active d'estrone est de 0,7 μg, d'estradio-la-176 de 0,1 et d'estriol de 10 μg. Par conséquent, selon le test d'Allen et Doisy, l'œstrogène le plus actif est l'estradiol et le moins actif est l'estriol.

L'activité de l'hormone dépend en grande partie de la méthode d'administration. Ainsi, l'estriol, lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée, agit plus faiblement et, lorsqu'il est administré par voie orale, plus fort que l'estrone.

L'activité biologique des trois principaux œstrogènes est différente et chacun d'eux a un effet différent sur les organes cibles - l'utérus et le vagin. Ainsi, si l'estradiol est plus actif que l'estriol et l'estrone selon le test d'Allen et Doisy, alors l'estriol s'est avéré le plus actif selon un autre test : une augmentation du poids de l'utérus de rats immatures. Par conséquent, l'endomètre est le plus sensible à l'estradiol et le muscle utérin est le plus sensible à l'estriol. De petites doses d'estriol ont un effet significatif sur les tissus du vagin et du canal cervical. Avec son introduction dans l'épithélium de ces organes, les mucopolysaccharides neutres se forment plus intensément que sous l'action de l'estrone et de l'estradiol. L'endomètre ne répond qu'à de grandes quantités d'estriol.

Actuellement, plus de 100 médicaments ont été synthétisés qui ont des propriétés œstrogéniques prononcées, mais qui n'ont pas de structure stéroïdienne. L'activité oestrogénique de ces substances est supérieure à celle des hormones stéroïdes, de plus, leur action est identique lorsqu'elles sont administrées par voie orale et parentérale.

La principale propriété biologique de tous les œstrogènes, à la fois des structures stéroïdiennes et non stéroïdiennes, est la capacité d'avoir un effet spécifique sur les organes génitaux féminins et de stimuler le développement des caractéristiques sexuelles secondaires.

Les œstrogènes provoquent une hypertrophie et une hyperplasie de l'endomètre et du myomètre. Même une seule injection de ces hormones affecte les vaisseaux utérins, stimulant la sécrétion d'histamine et de sérotonine, ce qui augmente la perméabilité des capillaires utérins, ce qui entraîne une rétention de sodium et d'eau dans les tissus. L'épithélium cylindrique du col de l'utérus sous l'influence des œstrogènes devient multicouche, l'épithélium des glandes tubulaires commence à sécréter une sécrétion muqueuse de faible viscosité, à la suite de quoi, avec une augmentation de la sécrétion d'œstrogènes, le passage des spermatozoïdes dans la cavité utérine est facilitée.

Sous l'influence des œstrogènes, l'épithélium du vagin subit également des modifications caractéristiques. Les couches de cellules s'épaississent, du glycogène s'y dépose, ce qui contribue à la reproduction des bâtons de Dederlein.

Les œstrogènes contribuent au développement du système excréteur des glandes mammaires, ainsi qu'à l'hypertrophie du stroma de la glande. La question de l'effet des oestrogènes sur l'apparition du cancer du sein est d'un intérêt considérable. Bien que l'expérimentation animale n'ait pas montré une stricte dépendance du développement du cancer à la dose d'œstrogène administrée, la relation entre une augmentation de la teneur en œstrogènes (persistance du follicule, tumeurs ovariennes, etc.) a été prouvée avec le développement de mastopathie fibreuse kystique. Une augmentation de l'activité mitotique de l'épithélium des glandes mammaires sous l'influence des œstrogènes a été démontrée de manière convaincante (S. S. Laguchev, 1970).

L'introduction de fortes doses d'œstrogènes, ainsi que d'autres hormones produites par les glandes endocrines périphériques, inhibe la sécrétion d'hormones déclenchantes de l'hypophyse et de l'hypothalamus, directement liées à la production d'œstrogènes - FSH et LH.

Les hormones œstrogènes affectent non seulement les organes cibles, mais également l'ensemble du corps, cela doit être pris en compte lors de la prescription d'un traitement hormonal.

Sous l'influence des œstrogènes, le sodium, l'eau et l'azote sont retenus dans le corps. Cela réduit généralement la diurèse.

L'influence des oestrogènes sur le métabolisme des lipides est clairement exprimée. Il existe une relation entre la fonction ovarienne et la survenue d'athérosclérose. Lors du retrait des ovaires, à la fois en clinique et dans l'expérience, une augmentation de la teneur en cholestérol dans le sang est observée. Par conséquent, les œstrogènes sont utilisés dans le traitement de l'athérosclérose.

Des doses physiologiques d'œstrogènes stimulent la fonction du système réticulo-endothélial, augmentant la production d'anticorps et l'activité des phagocytes. En conséquence, la résistance du corps aux infections augmente.

Après une seule injection d'œstrogènes, les vaisseaux cérébraux se dilatent, probablement en raison de la libération d'acétylcholine. Il a également été trouvé (Goodrich, Wood, 1966) que l'estradiol augmente l'élasticité des veines périphériques. Cela conduit à une diminution du débit sanguin en eux. L'administration prolongée d'oestrogène, au contraire, augmente la tension artérielle. Les œstrogènes ont un certain effet sur l'hématopoïèse. Cela explique le nombre inférieur de globules rouges chez les femmes que chez les hommes (S. I. Ryabov, 1963).

Les œstrogènes déterminent dans une certaine mesure la taille et le poids du corps. Supposons un rôle important des œstrogènes dans la régulation de la division cellulaire, cependant, les données sur cette question sont contradictoires. On sait qu'avec l'introduction de fortes doses d'œstrogènes, des foyers de prolifération apparaissent dans l'organisme, acquérant parfois un caractère blastomateux. D'autre part, il existe des données sur l'effet inhibiteur des œstrogènes sur la croissance des néoplasmes, en particulier sur la croissance des tumeurs de la prostate. Hertz (1967), dans son examen du matériel sur le rôle des hormones stéroïdes dans l'étiologie et la pathogenèse du cancer, a conclu que les études cliniques ne pouvaient pas prouver la capacité des œstrogènes à provoquer des néoplasmes.

Les œstrogènes affectent presque tous les organes endocriniens. Leur effet dépend largement de la dose. Ainsi, les petites et moyennes doses stimulent le développement des ovaires et la maturation des follicules, les grandes suppriment l'ovulation et conduisent à la persistance des follicules, et les très fortes doses provoquent des processus atrophiques dans les ovaires (V. E. Liivrand, V. A. Kask, 1973). Les œstrogènes ont une grande influence sur l'hypophyse antérieure (adénohypophyse). De petites quantités d'entre eux stimulent la formation d'hormones dans la glande, tandis que de grandes quantités, au contraire, inhibent son activité. Les hormones œstrogènes bloquent la formation de l'hormone de croissance. Cette circonstance doit être gardée à l'esprit lors de la prescription de médicaments œstrogéniques à des patients d'âge pubertaire et prépubère.

L'effet des œstrogènes affecte également la fonction de la glande thyroïde. Bien que les données sur la nature de cet effet soient contradictoires, la plupart des auteurs notent l'effet stimulant de petites doses d'hormones et l'effet bloquant de fortes doses (N.K. Gridneva, N.G. Dorosheva, 1973).

Les œstrogènes stimulent le cortex surrénalien : sous leur influence, la masse des glandes surrénales augmente après la castration et la teneur en corticostéroïdes dans le sang augmente. Sous l'influence des œstrogènes, une atrophie du thymus se produit.

Bien que l'effet des œstrogènes produits par les ovaires et des œstrogènes non stéroïdiens sur les organes cibles et le corps soit similaire, certaines différences doivent être prises en compte lors du choix d'une hormonothérapie rationnelle. Ainsi, les médicaments stéroïdiens ont un effet plus doux et ont moins d'effets secondaires. Évidemment, cela est dû au fait que les œstrogènes naturels sont excrétés plus rapidement du corps, étant inactivés dans le foie. De plus, les œstrogènes non stéroïdiens ont un effet plus prononcé sur les cellules hépatiques, donc si sa fonction est altérée, leur utilisation doit être limitée.

Anti-œstrogènes. Il existe un certain nombre de substances dont l'action sur les organes génitaux est opposée à l'action des œstrogènes, c'est-à-dire qu'elles sont leurs antagonistes. Ces substances peuvent être divisées en trois groupes : le type d'androgènes, qui inhibent la croissance de l'utérus et réduisent le poids des ovaires (ce groupe comprend également les hormones du cortex surrénalien, qui ont un effet similaire) ; des substances de structure similaire aux œstrogènes synthétiques tels que le sinestrol, qui ont un faible effet œstrogénique, mais suppriment l'effet des œstrogènes plus forts produits dans le corps (diméthylstil-bestrol, phlorétine, etc.); substances qui ne sont pas des stéroïdes et qui n'ont pas de similitudes structurelles avec les œstrogènes synthétiques.

Progestatifs

Comme les œstrogènes, ce sont des hormones sexuelles féminines. Le principal est la progestérone. Il est synthétisé dans le corps jaune des ovaires, ainsi que dans le placenta et le cortex surrénalien. Le corps jaune produit également de la 17-hydroxyprogestérone.

Tout comme l'œstrogène, il a un effet spécifique principalement sur les organes génitaux. Certains des effets de la progestérone sont opposés à ceux de l'œstrogène. Dans le cas de la fécondation, cette hormone supprime l'ovulation, maintient les conditions dans l'utérus nécessaires au développement du fœtus et empêche ses contractions. L'effet antagoniste de la progestérone se manifeste également par la suppression de la kératinisation de l'épithélium vaginal provoquée par les œstrogènes. De fortes doses de progestérone réduisent l'effet prolifératif des œstrogènes sur l'endomètre.

Cependant, la relation entre les œstrogènes et la progestérone est beaucoup plus complexe qu'antagoniste. Souvent, ces hormones sont synergiques. L'action biologique de la progestérone se produit dans la plupart des cas après une stimulation par les œstrogènes. Avec eux, les gestagènes provoquent des modifications des glandes mammaires: si les œstrogènes allongent et épaississent les conduits, la progestérone améliore le développement des alvéoles. Sous l'action des gestagènes sur l'utérus, préalablement stimulés par les œstrogènes, on a noté la croissance et la sécrétion des glandes endométriales; des changements se produisent dans les cellules du stroma - la taille des noyaux augmente, le contenu de certaines enzymes, les glycoprotéines augmente. La progestérone est nécessaire pour maintenir la grossesse, mais l'ablation du corps jaune n'entraîne l'interruption de la grossesse qu'à ses débuts. Plus tard, la progestérone est produite dans le placenta.

En plus de l'effet spécifique sur les organes cibles, les progestatifs affectent de nombreux processus se produisant dans le corps. Ainsi, la progestérone retient l'eau et les sels, augmente la teneur en azote dans l'urine; augmente la température corporelle, ce qui crée des conditions optimales pour le développement d'un œuf fécondé; Il a un effet sédatif direct et, à fortes doses, un effet narcotique.

L'effet hypotenseur des gestagènes a également été décrit à la fois en clinique et dans l'hypertension expérimentale (Armstrong, 1959). Les gestagènes augmentent la sécrétion du suc gastrique et inhibent la sécrétion de bile.

L'action de la progestérone sur les organes endocriniens, comme les oestrogènes, dépend de la dose. Ainsi, de petites quantités stimulent l'activité de l'hypophyse, augmentant la sécrétion d'hormones gonadotropes, et de grandes quantités bloquent leur production, empêchant ainsi la maturation du follicule et l'ovulation.

La propriété des gestagènes d'inhiber l'ovulation, provoquant un effet contraceptif, a été établie par Haberland en 1921. Il a découvert l'infertilité temporaire chez les animaux lorsqu'ils ont été implantés avec un corps jaune ou un tissu placentaire.

En plus de l'action antigonadotrope, la progestérone affecte directement l'ovaire, réduisant sa taille et inhibant le développement des follicules. L'administration prolongée de gestagènes dans le corps entraîne une diminution de la fonction des glandes surrénales.

En influençant la glande thyroïde, les gestagènes provoquent une augmentation de la quantité d'iode lié aux protéines et une augmentation de la capacité de liaison à la thyroxine des globulines.

A l'heure actuelle, un nombre important de médicaments stéroïdiens à effet progestatif plus fort que l'effet de la progestérone ont été synthétisés : l'acétate de chlormadinone, le progestatif le plus puissant, qui a 100 fois plus d'activité que la progestérone, et a peu d'effet sur la fonction gonadotrope de la glande pituitaire ; acétate de médroxy-progestérone - 15 fois plus actif que la progestérone en termes d'action sur l'appareil reproducteur et 80 fois plus actif qu'elle en termes d'action antigonadotrope, etc.

Androgènes

Les androgènes sont des hormones sexuelles mâles. Ils sont produits dans les corps masculins et féminins. Chez la femme, ils sont synthétisés principalement dans la zone réticulaire du cortex surrénalien. De petites quantités de ces hormones sont également produites dans les ovaires. La sécrétion ovarienne d'androgènes augmente fortement dans certaines conditions pathologiques - ovaires polykystiques et en particulier dans les arrhénoblastomes (KD Smirnova, 1969). Les ovaires produisent principalement de l'androstènedione, de la testostérone et de l'épitestostérone. Les deux dernières hormones sont synthétisées en quantités importantes dans les tumeurs. L'activité biologique des androgènes est différente. L'activité de 100 μg d'androstérone, qui équivaut à l'activité de 15 μg de testostérone, est prise comme unité internationale de leur activité biologique. Comme toutes les hormones sexuelles, les androgènes affectent principalement les organes génitaux et leur effet est dose-dépendant.

Les androgènes stimulent la croissance du clitoris, provoquent une hypertrophie des grandes lèvres et une atrophie des petites lèvres, et affectent également l'utérus et le vagin.

Il est caractéristique que l'effet des androgènes sur l'utérus ne se produise que chez les femmes dont les ovaires fonctionnent, c'est-à-dire dans le contexte d'une certaine saturation en œstrogènes. Dans le même temps, de petites doses d'hormones androgènes provoquent des modifications prégravides de l'endomètre et de fortes doses provoquent une atrophie. Dans le myomètre, avec l'introduction de fortes doses, la vitesse du flux sanguin diminue, une fibrose et une hyperplasie kystique-glandulaire se développent.

Sur le vagin, les androgènes ont un effet similaire aux gestagènes, c'est-à-dire qu'ils inhibent la prolifération de la muqueuse provoquée par les hormones œstrogéniques. Lorsque la fonction des ovaires est désactivée, les androgènes administrés à fortes doses provoquent une certaine prolifération de la muqueuse vaginale. Évidemment, comme les gestagènes, les androgènes peuvent agir comme synergiste ou comme antagoniste des hormones œstrogènes selon la dose. Ainsi, de petites quantités d'androgènes augmentent l'effet des œstrogènes sur l'utérus et le vagin des animaux castrés, et de fortes doses, au contraire, réduisent l'effet des hormones œstrogènes.

Les androgènes inhibent la formation de lait dans la glande mammaire, inhibant sa sécrétion chez les mères allaitantes. De petites doses d'androgènes stimulent la production d'hormones gonadotropes par l'hypophyse, qui à son tour active la maturation des follicules dans les ovaires, et de fortes doses bloquent la fonction de l'hypophyse. Cet effet a trouvé son application dans le traitement du cancer du sein, lorsque de fortes doses de testostérone provoquent une diminution de la sécrétion d'hormones gonadotropes par l'hypophyse et des modifications atrophiques des ovaires (Ya. M. Bruskin,
1969).

Les androgènes ont un effet prononcé sur les glandes surrénales. Des études expérimentales menées par de nombreux auteurs ont montré qu'une administration prolongée de testostérone entraîne une diminution de la fonction du cortex surrénalien (MC Carty et al., 1966 ; Telegry et al., 1967). B. V. Epshtein (1968), D. E. Yankelevich et M. 3. Yurchenko (1969) ont observé la suppression de la fonction du cortex surrénalien lors de l'utilisation de médicaments androgènes en clinique.

Évidemment, l'effet des androgènes sur l'état fonctionnel des glandes surrénales dépend aussi de la dose. Selon I. N. Efimov (1968), Roy et al (1969), de petites doses de ces hormones réduisent la fonction des glandes surrénales et les grandes la stimulent. Dans le même temps, Kitay et al (1966) rapportent des résultats opposés.

Les androgènes stimulent la fonction des îlots de Langerhans du pancréas, ayant un certain effet antidiabétique.

Les femmes produisent normalement moins d'androgènes que les hommes. Cependant, avec les tumeurs hormonalement actives, ainsi qu'avec les polykystiques (), les ovaires peuvent produire une grande quantité de composés androgènes, ce qui entraîne l'apparition de caractéristiques sexuelles masculines secondaires chez les femmes.

Il en va de même pour les androgènes synthétisés par le cortex surrénal des femmes. Donc, si normalement une petite quantité d'hormone androgène déhydroépiandrostérone se forme dans la zone réticulaire du cortex surrénalien, alors avec un hyperfonctionnement de la glande surrénale, et plus encore avec sa tumeur, beaucoup d'androgènes sont libérés, ce qui provoque la virilisation.

En plus d'un effet prononcé sur les organes génitaux, les androgènes sont impliqués dans la régulation du métabolisme des protéines, des graisses et des minéraux.

L'effet stimulant des androgènes sur la synthèse des protéines est particulièrement révélateur. Cet effet dit anabolisant est dû à une augmentation de la synthèse des protéines sur l'ARN ribosomal, ce qui entraîne une rétention d'azote. L'augmentation de la synthèse des protéines se produit le plus intensément dans le tissu musculaire. Cet effet anabolisant des androgènes explique le développement musculaire plus fort chez l'homme que chez la femme (Zachmann et al., 1966).

En plus de la rétention d'azote dans le corps, les androgènes provoquent l'accumulation de phosphore et de potassium, qui sont des composants des protéines tissulaires, ainsi que la rétention de sodium et de chlore, et réduisent l'excrétion d'urée.

Les androgènes accélèrent la croissance osseuse et l'ossification du cartilage épiphysaire. Ils ont également un effet sur l'hématopoïèse, augmentant le nombre de globules rouges et d'hémoglobine.

La propriété des androgènes d'augmenter la synthèse des protéines a été à l'origine de la création de tout un groupe d'hormones stéroïdes anabolisantes. Ces substances sont largement utilisées en clinique pour le traitement des patients après des interventions chirurgicales, souffrant de malnutrition, etc. action androgène prononcée et forte anabolisante. Ces hormones sont la 1/-ethyl-19-nortestosterone (nilevar, norethan-drolone), qui a 16 fois moins d'activité androgénique que la testostérone (Fig. 12), le nerobol (dianabol), le nerobolil (durabolin), le retabolil norboleton, l'oxandrolone, etc. .

Antiandrogènes. Ils sont utilisés pour traiter l'acné vulgaire, l'hirsutisme, chez les filles, etc. Hammerstein (1973) décrit l'un des médicaments antiandrogènes très efficaces - l'acétate de cyprotérone, qui, en plus de l'action antiandrogène, possède également des propriétés contraceptives. Son utilisation entraîne une forte diminution de la teneur en progestérone dans le plasma sanguin.

Le mécanisme d'action des hormones stéroïdes

Bien que l'influence des hormones stéroïdes sur divers aspects du métabolisme soit bien connue, le mécanisme de leur action au niveau cellulaire et moléculaire n'est pas bien compris. Des succès dans cette direction ont été obtenus dans l'étude des propriétés physiques des hormones stéroïdiennes en relation avec leur structure chimique.

Ainsi, si nous imaginons une molécule de stéroïde située dans le plan d'une feuille de papier, alors les groupes méthyle angulaires sont placés au-dessus de ce plan. Les groupes projetés dans la même direction sont appelés « cis » et ceux projetés dans la direction opposée sont appelés « trans ». Lors de l'écriture d'une formule structurelle, ces projections sont représentées respectivement par des lignes pleines et pointillées. Ces différences spatiales confèrent aux molécules de stéroïdes des propriétés chimiques et biologiques différentes.

Puisqu'une modification de l'arrangement spatial de la molécule de stéroïde entraîne une modification de l'activité biologique, il est naturel de conclure que l'action pharmacologique des stéroïdes est étroitement liée à leur structure chimique. La variété des effets de ces hormones sur le corps est apparemment possible en raison de la présence de mécanismes communs de leur action dans les cellules. Déchiffrer ces mécanismes est l'essence de la réponse pharmacologique primaire provoquée par les stéroïdes.

Cependant, la sélectivité de l'action des hormones sur divers organes ne dépend pas de leur structure chimique. Lorsqu'ils circulent dans le sang, ils atteignent les cellules de tous les organes et tissus et ne s'accumulent que dans certains organes cibles, dans les cellules desquels se trouvent des substances protéiques spéciales - des récepteurs qui entrent dans une liaison chimique avec l'hormone. À l'heure actuelle, leur poids moléculaire et d'autres caractéristiques ont été étudiés, ainsi que le nombre de molécules réceptrices dans la cellule et la capacité des liaisons qui assurent leur interaction avec les stéroïdes ont été calculées. Ainsi, une cellule de l'épithélium de l'utérus contient 2000 à 2500 récepteurs qui se lient à l'estradiol.

Ainsi, l'interaction d'une hormone stéroïde avec une molécule réceptrice dans une cellule est l'une des conditions du mécanisme moléculaire des modifications biochimiques complexes ultérieures dans les organes et les tissus.

Il existe plusieurs hypothèses sur le mécanisme d'action possible des stéroïdes sur la cellule (AM Utevsky, 1965): les hormones agissent à la surface de la cellule, modifiant la perméabilité de sa membrane; interagir avec les systèmes enzymatiques ; contrôler l'activité des gènes.

Étant donné que les fonctions des membranes cellulaires sont inextricablement liées à l'action des enzymes «incorporées» dans ces membranes et que l'appareil d'information génétique fonctionne selon le principe «un gène - une enzyme», lors de l'analyse des points d'application de l'action de toute hormone stéroïde, leur effet sur les enzymes isolées vient au premier plan et les systèmes enzymatiques.

De ce point de vue, le mécanisme d'action des œstrogènes est le mieux étudié (Gorski et al., 1965; O. I. Epifanova, 1965; P. V. Sergeev, R. D. Seifulla, A. I. Maisky, 1971; S. S. Laguchev, 1975). Selon Gorski et ses collègues, l'interaction moléculaire des œstrogènes avec les organes cibles se produit en trois étapes, et leur influence sur l'appareil génétique de la cellule est un effet ultérieur de l'action. Premièrement, la molécule d'œstrogène se lie de manière stéréospécifique à la molécule réceptrice dans la cellule, puis l'activité biologique de la molécule réceptrice change et, au stade final, la synthèse d'ARN, de glucose, de phospholipides et de protéines augmente.

De nombreuses hormones, et principalement des hormones déclenchantes (hormones de l'hypophyse et de l'hypothalamus), agissant sur la cellule, activent l'enzyme adénylcyclase localisée dans la membrane cellulaire, associée à un récepteur spécifique à chaque hormone. Cela augmente ou diminue la quantité d'acide 3", 5"-adénosine monophosphorique cyclique (3", 5"-AMP), qui à son tour active les éléments intracellulaires.

Ainsi, le 3",5"-AMP est en quelque sorte un médiateur intracellulaire qui assure le transfert de l'effet de l'hormone sur les systèmes enzymatiques intracellulaires. Il existe des preuves que les hormones stéroïdiennes agissent également indirectement par l'intermédiaire du 3",5"-AMP.

La biosynthèse des hormones stéroïdes sexuelles a des caractéristiques communes et ses étapes initiales, qui se produisent à la fois dans les ovaires et dans les glandes surrénales et les testicules, sont identiques.

Prégnénolone, qui a une faible activité hormonale, selon les concepts modernes, est la substance principale à partir de laquelle les hormones sont ensuite formées dans divers organes endocriniens. Dans cette séquence, la prégnénolone est synthétisée dans les glandes surrénales, les testicules, les follicules, le corps jaune et le stroma ovarien (Hall, Koritz, 1964 ; Ryan, Smith, 1965 ; Ryan, Petro, 1966). Ces étapes de conversion du cholestérol en prégnénolone présentent un intérêt particulier du fait de l'action de l'hormone lutéinisante à leur niveau (Ryan, 1969).

La conversion de l'acétate en cholestérol se produit dans les fractions solubles et microsomales des cellules, et du cholestérol en prégnénolone dans les fractions mitochondriales.

Formation de gestagènes

La conversion de la prégnénolone en progestérone peut également être réalisée dans tous les organes endocriniens qui synthétisent des stéroïdes, cependant, en raison de la spécificité des systèmes enzymatiques, elle prévaut dans le corps jaune et en partie dans les follicules. La progestérone est sécrétée inchangée ou, en raison de la réduction des 20-cétones de la progestérone au groupe 20a-hydroxyle du métabolite, elle se transforme en un autre progestatif actif - 20a-oxypregn-4-en-3-one (Dorfman, Ungar, 1965 ).

Une transformation supplémentaire de la prégnénolone peut se produire à la fois par la progestérone et par les hormones androgènes, ce qui est illustré par le schéma ci-dessous (selon Ryan, 1961).

La formation d'androgènes se produit principalement dans les testicules, mais aussi dans les glandes surrénales, les follicules, le corps jaune ou le stroma ovarien par 17-hydroxylation de la prégnénolone ou de la progestérone (Dorfman, 1962 ; Ryan, 1965, 1969).

Les réactions de formation de composés 17-hydroxy se produisent dans la fraction microsomale des cellules, tandis que la réaction de déshydrogénase, y compris la conversion de la testostérone et de l'androstènedione, se produit dans un système enzymatique soluble.

L'androstènedione synthétisée est sécrétée par l'ovaire, qui est apparemment la principale source de ce stéroïde dans le sang des femmes.

Formation d'oestrogène

Les œstrogènes sont formés à partir d'androstènedione ou de testostérone lors de la réaction d'aromatisation (la formation de trois liaisons insaturées dans le cycle stéroïde A), qui se produit dans les fractions cellulaires microsomales (Ryan, 1963). Cette réaction peut se produire dans le stroma, la couche corticale, le hile et les cellules de la granulosa de l'ovaire, dans le follicule, le corps jaune, ainsi que dans un certain volume des glandes surrénales et des testicules.

Il existe plusieurs voies de biosynthèse des œstrogènes. Ainsi, l'estradiol peut être formé à partir de la testostérone et l'estrone à partir de l'androstènedione. De plus, l'estradiol et l'estrone sont interconvertibles en raison de l'action de l'enzyme stéroïde déshydrogénase présente dans de nombreux tissus corporels. L'estriol est synthétisé dans les ovaires et, à la suite du métabolisme de l'estrone et de l'estradiol, dans le foie et certains autres organes.

La biosynthèse des hormones stéroïdiennes s'effectue sous l'action de systèmes enzymatiques très spécifiques. Mais comme les voies individuelles de formation de la progestérone, des androgènes et des œstrogènes sont étroitement interconnectées et que les capacités de biosynthèse des tissus producteurs d'hormones coïncident largement, la formation prédominante de l'une ou l'autre hormone dépend de la localisation des enzymes. Ainsi, dans la biosynthèse de tous les stéroïdes sexuels, un rôle important appartient à la 3|3-ol-stéroïde déshydrogénase, qui convertit la prégnénolone en progestérone. Cette enzyme se trouve dans de nombreux organes endocriniens, de sorte que les premières étapes de la stéroïdogenèse peuvent se produire à la fois dans les ovaires et dans le cortex surrénalien. Les étapes ultérieures de la formation d'androgènes, de gestagènes et d'œstrogènes, en raison de la localisation différente des enzymes, se déroulent principalement dans l'un ou l'autre organe endocrinien.

L'existence d'une voie commune pour l'échange et la biosynthèse des hormones stéroïdes explique également le fait que dans chaque glande qui produit des stéroïdes, de petites quantités d'autres hormones de ce groupe se forment également. Ainsi, en plus des ovaires, de petites quantités d'œstrogènes sont produites dans les glandes surrénales, de la progestérone se forme, en plus du corps jaune, dans le follicule et les glandes surrénales, et des androgènes - dans les ovaires et les glandes surrénales.

La violation du métabolisme des hormones stéroïdes dans les glandes endocrines, souvent associée à des modifications enzymatiques, peut entraîner l'accumulation dans l'organisme de substances qui sont des produits intermédiaires de la biosynthèse et ne sont généralement présentes qu'en petites quantités. Ainsi, l'insuffisance d'enzymes qui convertissent les androgènes en œstrogènes (enzymes d'aromatisation) peut provoquer une forte augmentation des androgènes dans le corps d'une femme et l'apparition d'un syndrome viril. Une carence en enzymes (D5,3 | 3-ol-stéroïde déshydrogénase, qui agit au stade de la conversion de la prégnénolone en progestérone, ainsi que des enzymes aromatisantes impliquées dans la conversion de l'androstènedione et de la testostérone en œstrogènes) peut être une cause possible (E. A. Bogdanova , 1969).

Le fait que les androgènes soient des précurseurs des œstrogènes dans la biosynthèse de ces derniers est confirmé par de nombreuses données expérimentales et cliniques. Dans des expériences au cours de l'incubation de coupes de tissus du placenta et des ovaires avec des hormones androgènes marquées au carbone, la conversion de l'androstènedione en œstrone a été démontrée. En clinique, dans le traitement du cancer du sein avec des doses massives d'androgènes (propionate de testostérone), une légère augmentation de l'excrétion d'œstrogène a été constatée.