Wer hat Penicillin hergestellt? Der Erfinder der Antibiotika oder die Geschichte der Rettung der Menschheit. Genmutationen und das Problem der Bakterienresistenz

Durch den Einsatz von Antibiotika in der medizinischen Praxis wurden Hunderte Menschenleben gerettet. Die Entdeckung des Penicillins ermöglichte es, Menschen auf einfache Weise vor Krankheiten zu retten, die bis Anfang des 20. Jahrhunderts als unheilbar galten.

Medizin vor der Erfindung des Penicillins

Viele Jahrhunderte lang war die Medizin nicht in der Lage, das Leben aller kranken Menschen zu retten. Der erste Schritt zum Durchbruch war die Entdeckung der Tatsache, dass viele Krankheiten ihren Ursprung haben. Der Punkt ist, dass die meisten Krankheiten aufgrund der zerstörerischen Wirkung von Mikroorganismen entstehen. Ziemlich schnell erkannten Wissenschaftler, dass sie mit Hilfe anderer Mikroorganismen, die eine „feindliche Haltung“ gegenüber Krankheitserregern zeigen, zerstört werden könnten.

Zu diesem Schluss kamen bereits im 19. Jahrhundert mehrere Wissenschaftler im Rahmen ihrer medizinischen Praxis. Unter ihnen war Louis Pasteur, der entdeckte, dass die Wirkung bestimmter Arten von Mikroorganismen zum Absterben von Bazillen führt. Diese Informationen reichten jedoch nicht aus. Es galt, gezielt wirksame Wege zur Lösung des Problems zu finden. Alle Versuche der Ärzte, eine universelle Medizin zu schaffen, scheiterten. Und nur der reine Zufall und eine brillante Vermutung halfen dem Wissenschaftler, der das Penicillin erfand.

Nützliche Eigenschaften von Schimmel

Es ist kaum zu glauben, dass der häufigste Schimmelpilz bakterizide Eigenschaften hat. Aber das ist wahr. Schließlich handelt es sich hierbei nicht nur um eine grünlich-graue Substanz, sondern um einen mikroskopisch kleinen Pilz. Es entsteht aus noch kleineren Embryonen, die in der Luft schweben. Bei schlechter Luftzirkulation und anderen Faktoren bildet sich daraus Schimmel. Penicillin war noch nicht entdeckt, doch in den Schriften Avicennas aus dem 11. Jahrhundert finden sich Hinweise auf die Behandlung eitriger Krankheiten mit Hilfe von Schimmelpilzen.

Streit zwischen zwei Wissenschaftlern

In den 60er Jahren des 19. Jahrhunderts stritten sich die russischen Ärzte Alexey Polotebnov und Vyacheslav Manassein ernsthaft. Es ging um Schimmel. Polotebnov glaubte, dass es der Vorfahre aller Mikroben sei. Manassein vertrat den gegenteiligen Standpunkt und führte eine Reihe von Studien durch, um dies zu beweisen.

Er beobachtete das Wachstum von Schimmelpilzsporen, die er in das Wachstumssubstrat säte. Dadurch stellte V. Manassein fest, dass die Entwicklung von Bakterien nicht genau an den Stellen des Schimmelwachstums stattfand. Seine Meinung wurde nun experimentell bestätigt: Schimmel blockiert tatsächlich das Wachstum anderer Mikroorganismen. Sein Gegner gab zu, dass seine Aussage falsch war. Darüber hinaus begann Polotebnov selbst, die antibakteriellen Eigenschaften von Schimmelpilzen genau zu untersuchen. Es gibt Hinweise darauf, dass er sie sogar erfolgreich bei der Behandlung schlecht heilender Hautgeschwüre einsetzte. Polotebnov widmete mehrere Kapitel seiner wissenschaftlichen Arbeit der Beschreibung der Eigenschaften von Schimmelpilzen. Dort empfahl der Wissenschaftler, diese Eigenschaften in der Medizin insbesondere zur Behandlung von Hautkrankheiten zu nutzen. Aber diese Idee inspirierte andere Ärzte nicht und geriet zu Unrecht in Vergessenheit.

Wer hat Penicillin erfunden?

Dieses Verdienst gebührt dem Mediziner Alexander Fleming. Er war Professor im Labor von St. Maria der Stadt London. Das Hauptthema seiner wissenschaftlichen Tätigkeit ist das Wachstum und die Eigenschaften von Staphylokokken. Er entdeckte Penicillin durch Zufall. Fleming war nicht gerade für seine besondere Vorsicht bekannt, ganz im Gegenteil. Als er eines Tages ungewaschene Tassen mit Bakterienkulturen auf dem Arbeitstisch stehen ließ, bemerkte er einige Tage später, dass sich Schimmel gebildet hatte. Ihn interessierte die Tatsache, dass die Bakterien im Raum um den Schimmel zerstört wurden.

Fleming gab der von Schimmelpilzen abgesonderten Substanz den Namen. Er nannte es Penicillin. Nach zahlreichen Experimenten kam der Wissenschaftler zu der Überzeugung, dass diese Substanz verschiedene Arten pathogener Bakterien abtöten kann.

In welchem ​​Jahr wurde Penicillin erfunden? Im Jahr 1928 schenkte Alexander Flemings Beobachtungsgabe der damaligen Welt diese wundersame Substanz.

Produktion und Anwendung

Fleming konnte nicht lernen, wie man Penicillin erhält, daher war die praktische Medizin zunächst nicht sehr an seiner Entdeckung interessiert. Die Erfinder von Penicillin als Medikament waren Howard Florey und Chain Ernst. Gemeinsam mit ihren Kollegen isolierten sie reines Penicillin und entwickelten darauf basierend das weltweit erste Antibiotikum.

Im Jahr 1944, während des Zweiten Weltkriegs, gelang es Wissenschaftlern in den Vereinigten Staaten, Penicillin industriell herzustellen. Das Testen des Medikaments hat etwas Zeit in Anspruch genommen. Fast sofort wurde Penicillin von den alliierten Streitkräften zur Behandlung von Verwundeten eingesetzt. Nach Kriegsende konnten auch US-Zivilisten das Wundermittel erwerben.

Jeder, der Penicillin erfunden hat (Fleming, Florey, Chain), hat den Nobelpreis für Medizin gewonnen.

Penicillin: Entdeckungsgeschichte in Russland

Als der Große Vaterländische Krieg noch andauerte, unternahm J. V. Stalin zahlreiche Versuche, eine Lizenz für die Herstellung von Penicillin in Russland zu erwerben. Aber die Vereinigten Staaten verhielten sich zweideutig. Zunächst wurde eine Summe als astronomisch bezeichnet. Später wurde er jedoch noch zweimal erhöht, was diese Erhöhungen mit falschen Anfangsberechnungen begründete. Infolgedessen waren die Verhandlungen erfolglos.

Auf die Frage, wer das Penicillin in Russland erfunden hat, gibt es keine eindeutige Antwort. Die Suche nach Methoden zur Herstellung von Analoga wurde der Mikrobiologin Zinaida Ermolyeva anvertraut. Es gelang ihr, eine Substanz zu beschaffen, die später Crustozin genannt wurde. Doch hinsichtlich seiner Eigenschaften war dieses Medikament dem Penicillin weit unterlegen, und die Produktionstechnologie selbst war arbeitsintensiv und teuer.

Es wurde beschlossen, trotzdem eine Lizenz zu kaufen. Verkäufer war Ernst Chain. Danach begann die Entwicklung der Technologie und ihre Einführung in die Produktion. Dieser Prozess wurde von Nikolai Kopylov geleitet. Penicillin etablierte sich recht schnell. Dafür wurde Nikolai Kopylov ausgezeichnet

Antibiotika im Allgemeinen und Penicillin im Besonderen haben sicherlich wirklich einzigartige Eigenschaften. Heutzutage befürchten Wissenschaftler jedoch zunehmend, dass viele Bakterien und Mikroben Resistenzen gegen solche therapeutischen Wirkungen entwickeln.

Dieses Problem bedarf nun einer sorgfältigen Untersuchung und der Suche nach möglichen Lösungen, da tatsächlich eine Zeit kommen kann, in der einige Bakterien nicht mehr auf die Wirkung von Antibiotika reagieren.

In der Kultur eines Schimmelpilzstammes Penicillium Notatum basierend auf der zufälligen Entdeckung, dass das Eindringen von Schimmel aus der äußeren Umgebung in eine Bakterienkultur eine bakterizide Wirkung auf die Kultur hat.

pharmakologische Wirkung

Antibiotikum aus der Gruppe der biosynthetischen Penicilline. Es hat eine bakterizide Wirkung, indem es die Synthese der Zellwand von Mikroorganismen hemmt.

Aktiv gegen grampositive Bakterien: Staphylokokken spp., Streptokokken spp. (einschließlich Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis;

Gramnegative Bakterien: Neisseria gonorrhoeae, Meningokokken;

anaerobe sporenbildende Stäbchen;

Stämme, die gegen Benzylpenicillin resistent sind Staphylokokken spp., die Penicillinase produzieren. Zerstört in einer sauren Umgebung.

Das Novocainsalz von Benzylpenicillin zeichnet sich im Vergleich zu den Kalium- und Natriumsalzen durch eine längere Wirkungsdauer aufgrund geringer Löslichkeit und der Bildung eines Depots an der Injektionsstelle aus.

Pharmakokinetik

Hinweise

Behandlung von Krankheiten, die durch benzylpenicillinempfindliche Mikroorganismen verursacht werden: Lappen- und Herdpneumonie, Pleuraempyem, Sepsis, Septikämie, Pyämie, akute und subakute septische Endokarditis, Meningitis, akute und chronische Osteomyelitis, Infektionen der Harn- und Gallenwege, Mandelentzündung, eitrige Infektionen der Haut , Weichteile und Schleimhäute, Erysipel, Diphtherie, Scharlach, Milzbrand, Aktinomykose, Behandlung eitrig-entzündlicher Erkrankungen in der geburtshilflichen und gynäkologischen Praxis, HNO-Erkrankungen, Augenerkrankungen, Gonorrhoe, Blenorrhoe, Syphilis.

Dosierungsschema

Individuell. Intramuskulär, intravenös, subkutan, endolumbalal injiziert. Bei intramuskulärer und intravenöser Verabreichung an Erwachsene variiert die Tagesdosis zwischen 250.000 und 60 Millionen Einheiten. Die Tagesdosis für Kinder unter 1 Jahr beträgt 50.000–100.000 Einheiten/kg, über 1 Jahr – 50.000 Einheiten/kg; Bei Bedarf kann die Tagesdosis aus gesundheitlichen Gründen auf 200.000–300.000 Einheiten/kg erhöht werden – bis zu 500.000 Einheiten/kg. Häufigkeit der Verabreichung 4-6 mal/Tag. Abhängig von der Erkrankung und dem Schweregrad der Erkrankung werden Erwachsenen 5.000–10.000 Einheiten endolumbalal verabreicht, Kindern 2.000–5.000 Einheiten, einmal täglich für 2–3 Tage, dann wird auf die intramuskuläre Verabreichung umgestellt. Subkutanes Benzylpenicillin wird zur Injektion von Infiltraten verwendet (100.000–200.000 Einheiten in 1 ml 0,25–0,5 %iger Novocainlösung). In der Höhle (einschließlich Bauch, Pleura) wird es in einer Konzentration von 10.000–20.000 Einheiten/1 ml für Erwachsene und 2.000–5.000 Einheiten/1 ml für Kinder verabreicht. Die Verabreichungsdauer beträgt 5-7 Tage, dann wird auf die intramuskuläre Verabreichung umgestellt. Benzylpenicillin-Kaliumsalz wird nur intramuskulär und subkutan in den gleichen Dosen wie Benzylpenicillin-Natriumsalz angewendet. Benzylpenicillin-Novocain-Salz wird nur intramuskulär angewendet. Durchschnittliche therapeutische Dosis für Erwachsene: einzeln – 300.000 Einheiten, täglich – 600.000 Einheiten. Kinder unter 1 Jahr – 50.000–100.000 Einheiten/kg/Tag, über 1 Jahr – 50.000 Einheiten/kg/Tag. Häufigkeit der Verabreichung 3-4 mal/Tag. Die Dauer der Behandlung mit Benzylpenicillin kann je nach Form und Schwere der Erkrankung zwischen 7-10 Tagen und 2 Monaten oder mehr liegen.

Nebenwirkung

Aus dem Verdauungssystem: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen. Durch Chemotherapie verursachte Auswirkungen: vaginale Candidiasis, orale Candidiasis. Von der Seite des Zentralnervensystems: Bei der Anwendung von Benzylpenicillin in hohen Dosen, insbesondere bei endolumbaler Verabreichung, können neurotoxische Reaktionen auftreten: Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Reflexerregbarkeit, Symptome von Meningismus, Krämpfe, Koma. Allergische Reaktionen: Fieber, Urtikaria, Hautausschlag, Schleimhautausschlag, Gelenkschmerzen, Eosinophilie, Angioödem. Fälle von anaphylaktischem Schock mit tödlichem Ausgang wurden beschrieben.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Benzylpenicillin und andere Arzneimittel aus der Gruppe der Penicilline und Cephalosporine. Die endolumbale Verabreichung ist bei Patienten mit Epilepsie kontraindiziert.

Schwangerschaft und Stillzeit

spezielle Anweisungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, Neigung zu allergischen Reaktionen (insbesondere Arzneimittelallergien) und Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine (aufgrund der Möglichkeit der Entwicklung einer Kreuzallergie) ist Vorsicht geboten. Wenn 3-5 Tage nach Beginn der Anwendung keine Wirkung beobachtet wird, sollten Sie mit der Verwendung anderer Antibiotika oder einer Kombinationstherapie fortfahren. Aufgrund der Möglichkeit einer Pilz-Superinfektion ist es ratsam, bei der Behandlung mit Benzylpenicillin Antimykotika zu verschreiben. Es muss berücksichtigt werden, dass die Anwendung von Benzylpenicillin in subtherapeutischen Dosen oder ein vorzeitiger Abbruch der Behandlung häufig zur Entstehung resistenter Erregerstämme führt. Benzylpenicillin in Form eines Pulvers zur Injektion ist in der Liste der lebenswichtigen und unentbehrlichen Arzneimittel aufgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Probenecid reduziert die tubuläre Sekretion von Benzylpenicillin, wodurch dessen Konzentration im Blutplasma zunimmt und die Halbwertszeit zunimmt. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Antibiotika mit bakteriostatischer Wirkung (Tetracyclin) wird die bakterizide Wirkung von Benzylpenicillin verringert.

Links

• K.V. Russanow. Penicillin-Priorität: an vorderster Front. (Zeitung „Neuigkeiten aus Medizin und Pharmazie“, 2007, Nr. 11)

Wikimedia-Stiftung. 2010.

• Strafvollzugsanstalten
• Penk

Sehen Sie, was „Penicillin“ in anderen Wörterbüchern ist:

PENICILLIN- PENICILLIN, ANTIBIOTIKA, gebildet von Schimmelpilzen der Gattung Penicillum (Penicillum). Das erste von Wissenschaftlern entdeckte Antibiotikum (1928 von Alexander FLEMING entdeckt). Später nahm es eine lösliche Form an und kann heute hergestellt werden... ... Wissenschaftliches und technisches Enzyklopädisches Wörterbuch

Penicillin U- (Penicillin U) natürliches Penicillin, resistent gegen Magensaft. Das Wirkungsspektrum ähnelt dem von Benzylpenicillin (siehe). 4-mal täglich oral in Tabletten zu 0,25–0,5 g verabreicht. Es entstehen keine hohen Konzentrationen im Blut, daher... ... Wörterbuch der Mikrobiologie

PENICILLIN- PENICILLIN, hm, Ehemann. Ein Antibiotikum, das aus bestimmten Schimmelpilzarten oder synthetisch gewonnen wird. Penicillin-Injektionen. | adj. Penicillin, oh, oh. Ozhegovs erklärendes Wörterbuch. S.I. Ozhegov, N. Yu. Shvedova. 1949 1992 … Ozhegovs erklärendes Wörterbuch

Verabreichungsmethoden: intravenös, intramuskulär, oral

Rechtsstatus: ℞ (nur auf Rezept)

Stoffwechsel: Leber

Biologische Halbwertszeit: 0,5 bis 56 Stunden

Ausscheidung: Nieren

Formel: C9H11N2O4S

Molmasse: 243,26 g mol-1

Penicillin (PCN) ist eine Gruppe von Antibiotika, zu der Penicillin G (intravenöse Anwendung), Penicillin V (orale Anwendung), Procain-Penicillin und Benzathin-Penicillin (intramuskuläre Anwendung) gehören. Penicillin-Antibiotika gehörten zu den ersten wirksamen Medikamenten gegen viele bakterielle Infektionen, die durch Staphylokokken und Streptokokken verursacht wurden. Penicilline werden auch heute noch häufig eingesetzt, obwohl viele Bakterienarten aufgrund ihrer weit verbreiteten Verwendung Resistenzen gegen diese Medikamente entwickelt haben. Etwa 10 % der Menschen berichten von einer Penicillinallergie; Allerdings leiden möglicherweise bis zu 90 % der Menschen in dieser Gruppe tatsächlich nicht an einer Allergie. Nur etwa 0,03 % der Menschen entwickeln schwere Allergien. Alle Penicilline sind Beta-Lactam-Antibiotika. Penicillin wurde 1928 vom schottischen Wissenschaftler Alexander Fleming entdeckt. Seit 1942 wird es zur Behandlung von Infektionen eingesetzt. Es gibt mehrere erweiterte Penicillinfamilien, die gegen weitere Bakterien wirksam sind. Dazu gehören Antistaphylokokken-Penicilline, Aminopenicilline und antipseudomonale Penicilline. Sie werden von Penicillium-Pilzen abgeleitet.

Medizinische Verwendung

Der Begriff „Penicillin“ wird oft im allgemeinen Sinne verwendet und bezieht sich auf Benzylpenicillin (Penicillin G, das ursprüngliche Penicillin, das 1928 entdeckt wurde), Benzylpenicillin-Procain (Penicillin-Procain), Benzathin, Benzylpenicillin (Penicillin-Benzathin) und Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V). Procainbenzylpenicillin und Benzathinbenzylpenicillin haben die gleiche antibakterielle Wirkung wie Benzylpenicillin, wirken jedoch über einen längeren Zeitraum. Phenoxymethylpenicillin ist gegen gramnegative Bakterien weniger wirksam als Benzylpenicillin. Benzylpenicillin, Procain-Penicillin und Benzathin-Penicillin werden durch Injektion (parenteral) verabreicht, Phenoxymethylpenicillin wird oral verabreicht.

Anfälligkeit

Obwohl die Zahl penicillinresistenter Bakterien zunimmt, kann Penicillin immer noch zur Behandlung einer Vielzahl von Infektionen eingesetzt werden, die durch bestimmte anfällige Bakterien verursacht werden, darunter Streptokokken, Staphylokokken, Clostridien und Listerien. Die folgende Liste zeigt Daten zur Empfindlichkeit gegenüber minimalen Hemmkonzentrationen für mehrere medizinisch wichtige Bakterien:

Listerien: kleiner oder gleich 0,06 µg/ml bis 0,25 µg/ml

Meningokokken: weniger als oder gleich 0,03 µg/ml bis 0,5 µg/ml

Staphylococcus: weniger als oder gleich 0,015 µg/ml bis mehr als 32 µg/ml

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen (≥ 1 % der Menschen) im Zusammenhang mit der Anwendung von Penicillin: Durchfall, Überempfindlichkeit, Übelkeit, Hautausschlag, Neurotoxizität, Urtikaria und Superinfektionen (einschließlich Candidiasis). Gelegentliche Nebenwirkungen (0,1–1 % der Menschen) sind Fieber, Erbrechen, Erythem, Dermatitis, Angioödem, Krampfanfälle (insbesondere bei Menschen mit Epilepsie) und pseudomembranöse Kolitis. Etwa 10 % der Menschen berichten von einer Penicillinallergie; Allerdings haben diese Menschen in 90 % der Fälle tatsächlich keine Allergien. Schwere Allergien treten nur in etwa 0,03 % der Fälle auf. Schmerzen und Entzündungen an der Injektionsstelle treten häufig bei der parenteralen Verabreichung von Benzathin-Benzylpenicillin, Benzylpenicillin und in geringerem Maße von Procain-Benzylpenicillin auf. Obwohl eine Penicillinallergie immer noch die am häufigsten gemeldete Allergie ist, haben weniger als 20 % der Menschen, die glauben, eine Penicillinallergie zu haben, tatsächlich eine Penicillinallergie. Allerdings ist Penicillin immer noch die häufigste Ursache für schwere allergische Reaktionen auf Medikamente. Es ist wichtig zu beachten, dass es zu einer immunologischen Reaktion auf Streptolysin S kommt, einem Toxin, das von einigen abgetöteten Bakterien freigesetzt wird und mit der Penicillin-Injektion einhergeht, was zu einer tödlichen Herzsynkope führen kann. Bei bis zu 1 % der Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, können allergische Reaktionen auf ein β-Lactam-Antibiotikum auftreten. Bei der allergischen Reaktion handelt es sich um eine Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ I. Bei etwa 0,01 % der Patienten entwickelt sich eine Anaphylaxie. Bisher ging man davon aus, dass aufgrund des gemeinsamen β-Lactam-Rings eine Kreuzempfindlichkeit von bis zu 10 % zwischen halbsynthetischen Penicillinen, Cephalosporinen und Carbapenemen besteht. Im Jahr 2006 wurde kein erhöhtes Kreuzallergierisiko für Cephalosporine der zweiten Generation oder spätere Cephalosporine festgestellt. Als allgemeines Risiko weisen Studien jedoch darauf hin, dass bei allen Beta-Lactamen das Risiko besteht, bei anfälligen Patienten sehr schwerwiegende Reaktionen hervorzurufen. Die Häufigkeit dieser Reaktionen variiert je nach Struktur. Im Jahr 2006 wurde gezeigt, dass eines der Hauptmerkmale bei der Bestimmung der Häufigkeit immunologischer Reaktionen die Ähnlichkeit der Seitenketten ist (z. B. ähneln Cephalosporine der ersten Generation Penicillinen); Aus diesem Grund sind Betalaktame unterschiedlich häufig mit schwerwiegenden Reaktionen (z. B. Anaphylaxie) verbunden.

Wirkmechanismus

Bakterien bauen ihre Peptidoglycan-Zellwände ständig um und bauen während ihres Wachstums und ihrer Teilung gleichzeitig Teile der Zellwand auf und zerstören sie. β-Lactam-Antibiotika hemmen die Bildung von Peptidoglycan-Vernetzungen in der bakteriellen Zellwand; Dies wird durch die Bindung des viergliedrigen β-Lactam-Rings der Penicilline an das Enzym DD-Transpeptidase erreicht. Infolgedessen ist die DD-Transpeptidase nicht in der Lage, die Bildung dieser Vernetzungen zu katalysieren, und es entsteht ein Ungleichgewicht zwischen Zellwandproduktion und -abbau, was zu einem schnellen Zelltod führt. Enzyme, die Peptidoglycan-Vernetzungen hydrolysieren, funktionieren auch dann weiter, wenn die Enzyme, die solche Vernetzungen bilden, nicht funktionieren. Dadurch wird die Zellwand der Bakterien geschwächt und der osmotische Druck wird zunehmend unkompensiert, was schließlich zum Zelltod (Zytolyse) führt. Darüber hinaus führt die Zunahme der Peptidoglycan-Vorläufer zur Aktivierung von bakteriellen Zellwandhydrolasen und zur Autolyse, wodurch die Zellwandpeptidoglycane weiter verbraucht werden. Die geringe Größe der Penicilline erhöht ihre Aktivität, wodurch sie in die gesamte Tiefe der Zellwand eindringen können. Dies steht im Gegensatz zu den Glycopeptid-Antibiotika Vancomycin und Teicoplanin, die beide viel größer als Penicilline sind. Grampositive Bakterien werden Protoplasten genannt, wenn sie ihre Zellwände verlieren. Gramnegative Bakterien verlieren ihre Zellwände nicht vollständig und werden nach der Behandlung mit Penicillin als Sphäroplasten bezeichnet. Penicillin zeigt eine synergistische Wirkung mit Aminoglykosiden, da die Hemmung der Peptidoglycan-Synthese es Aminoglykosiden ermöglicht, leichter in die bakterielle Zellwand einzudringen, was zur Zerstörung der bakteriellen Proteinsynthese in der Zelle beiträgt. Dies führt zu einer niedrigeren minimalen Bakterienkonzentration (MBC) für anfällige Mikroorganismen. Penicilline blockieren wie andere β-Lactam-Antibiotika nicht nur die Teilung von Bakterien, einschließlich Cyanobakterien, sondern auch die Teilung von Cyanella, den photosynthetischen Organellen von Glaukophytenalgen, sowie die Teilung von Mooschloroplasten. Auf die Plastiden hochentwickelter Gefäßpflanzen haben sie dagegen keine Wirkung. Dies stützt die endosymbiotische Theorie der Evolution der Plastidentrennung bei Landpflanzen. Die chemische Struktur von Penicillin funktioniert nach einem sehr präzisen pH-abhängigen Mechanismus durch eine einzigartige räumliche Anordnung molekularer Komponenten, die durch Protonierung aktiviert werden können. Penicillin kann durch Körperflüssigkeiten gelangen, indem es Enzyme angreift und inaktiviert, die für die Zellwandsynthese in grampositiven Bakterien verantwortlich sind, während es umgebende Nichtzielenzyme meidet. Penicillin kann sich in seiner anionischen Form vor einer spontanen Hydrolyse im Körper schützen und behält gleichzeitig sein Potenzial als starkes Acylierungsmittel bei, das nur bei Annäherung an das Zieltranspeptidase-Enzym aktiviert und am aktiven Zentrum protoniert wird. Diese gezielte Protonierung neutralisiert die Carbonsäureeinheit, was zu einer Schwächung der N-C(=O)-β-Lactam-Ringbindung führt, was zu einer Selbstaktivierung führt.

Struktur

Mit dem Begriff „Penam“ wird das gemeinsame Grundgerüst eines Mitglieds der Penicillin-Familie bezeichnet. Dieser Kern hat die Summenformel R-C9H11N2O4S, wobei R die variable Seitenkette ist, die Penicilline voneinander unterscheidet. Der Penam-Kern hat ein Molekulargewicht von 243 g/mol, wobei größere Penicilline ein Molekulargewicht von etwa 450 haben, beispielsweise hat Cloxacillin ein Molekulargewicht von 436 g/mol. Das Hauptstrukturmerkmal von Penicillinen ist der viergliedrige β-Lactam-Ring; Dieses Strukturfragment spielt eine wichtige Rolle bei der antibakteriellen Aktivität von Penicillin. Der β-Lactam-Ring selbst ist mit einem fünfgliedrigen Thiazolidinring kondensiert. Die Fusion dieser beiden Ringe führt dazu, dass der β-Lactam-Ring reaktiver ist als monozyklische Beta-Lactame, da die beiden fusionierten Ringe die β-Lactam-Amidbindung verzerren und daher die Resonanzstabilisierung, die normalerweise in diesen chemischen Bindungen zu finden ist, aufheben.

Geschichte

Öffnung

Ab dem späten 19. Jahrhundert konzentrierten sich viele Wissenschaftler und Ärzte auf die antibakteriellen Eigenschaften verschiedener Arten von Penicillin, einschließlich Schimmelpenicillin, konnten jedoch nicht verstehen, welcher Prozess die Wirkung verursachte. Die Wirkung von geformtem Penicillin wurde schließlich 1928 vom schottischen Wissenschaftler Alexander Fleming in einer Arbeit isoliert, die unabhängig von früheren Beobachtungen zu sein scheint. Als Datum seiner Entdeckung des Penicillins gab Fleming Freitagmorgen, den 28. September 1928, an. Der traditionellen Version zufolge wird die Geschichte als Zufall beschrieben: In seinem Labor im Keller des St. Mary's Hospital in London (heute Teil des Imperial College) bemerkte Fleming eine Petrischale mit Staphylococcus, die versehentlich offen gelassen worden war mit blaugrünem Schimmel verunreinigt. Es bildet sich sichtbarer Bewuchs. Um den Schimmel herum wurde ein Halo aus gehemmtem Bakterienwachstum beobachtet. Fleming kam zu dem Schluss, dass der Schimmel eine Substanz freisetzte, die das Wachstum hemmte und eine Bakterienlyse verursachte. Nachdem Fleming seine Entdeckung gemacht hatte, baute er eine Reinkultur an und entdeckte, dass es sich um den Penicillin-Schimmelpilz handelte, der heute als Penicillium notatum bekannt ist. Fleming prägte den Begriff „Penicillin“, um das Filtrat einer Penicillin-Schimmelpilzkultur zu beschreiben. Fleming bat C. J. La Touche um Hilfe bei der Identifizierung der Form, die er fälschlicherweise als Penicillium rubrum identifizierte (später von Charles Thom korrigiert). Er zeigte sich zunächst optimistisch, dass Penicillin aufgrund seiner hohen Wirksamkeit und minimalen Toxizität im Vergleich zu damaligen Antiseptika ein nützliches Desinfektionsmittel werden würde, und verwies auf seinen Laborwert bei der Isolierung von Bacillus influenzae (heute Haemophilus influenzae). Fleming war ein schlechter Propagandist und Redner, weshalb den Ergebnissen seiner Forschung zunächst keine große Beachtung geschenkt wurde. Es gelang ihm nicht, einen Chemiker davon zu überzeugen, ihm bei der Extraktion und Stabilisierung der im Brühenfiltrat enthaltenen antibakteriellen Verbindung zu helfen. Trotz der Abwesenheit eines Chemikers interessierte sich der Wissenschaftler weiterhin für die möglichen Einsatzmöglichkeiten von Penicillin und reichte beim Medical Research Club of London eine Arbeit mit dem Titel „A Medium for the Isolation of Pfeiffer's Bacillus“ ein, die bei seinen Kollegen jedoch nicht auf großes Interesse stieß waren noch weniger begeistert. Wenn Fleming es erfolgreicher geschafft hätte, andere Wissenschaftler für seine Arbeit zu interessieren, wäre Penicillin für medizinische Zwecke möglicherweise schon Jahre früher entwickelt worden. Trotz des mangelnden Interesses seiner Wissenschaftlerkollegen führte Fleming mehrere Experimente mit dem von ihm entdeckten Antibiotikum durch. Das wichtigste Ergebnis war, dass das Antibiotikum beim Menschen nicht toxisch war, was durch Toxizitätstests zunächst an Tieren und dann am Menschen nachgewiesen wurde. Seine anschließenden Experimente zur Reaktion von Penicillin auf Hitze und pH-Wert ermöglichten es Fleming, die Stabilität der Verbindung zu erhöhen. Ein Test, den moderne Wissenschaftler in seiner Arbeit nicht finden, besteht darin, Penicillin an einem infizierten Tier zu testen, und seine Ergebnisse hätten wahrscheinlich großes Interesse an Penicillin geweckt und seine Entwicklung um fast ein Jahrzehnt beschleunigt.

Medizinische Verwendung

Im Jahr 1930 versuchte Cecil George Payne, ein Pathologe am Royal Infirmary in Sheffield, Penicillin zur Behandlung von Sycosis vulgaris in Bartfollikeln einzusetzen, war jedoch erfolglos. Am 25. November 1930 wandte er sich der Ophthalmia neonatorum zu, einer Gonokokkeninfektion bei kleinen Kindern, und erzielte das erste dokumentierte Ergebnis einer Behandlung mit Penicillin. Anschließend behandelte er vier weitere Patienten (einen Erwachsenen und drei Kinder) wegen Augeninfektionen, einen fünften Patienten konnte er jedoch nie heilen. Im Jahr 1939 gründeten der australische Wissenschaftler Howard Florey (später Baron Florey) und ein Forscherteam (Ernst Boris Chain, Arthur Duncan Gardner, Norman Heatley, M. Jennings, J. Orr-Ewing und G. Sanders) von der Sir William Dunn School of Pathologie der Universität Oxford haben Fortschritte beim Nachweis der bakteriziden Wirkung von Penicillin in vivo erzielt. 1940 zeigten sie, dass Penicillin eine bakterielle Infektion bei Mäusen wirksam behandelte. 1941 behandelten sie den Polizisten Albert Alexander mit einer schweren Gesichtsinfektion. Sein Zustand besserte sich, doch dann hörte die Penicillinversorgung auf und er starb. Anschließend wurden mehrere weitere Patienten erfolgreich behandelt.

Massenproduktion

Ende 1940 hatte ein Team in Oxford unter der Leitung von Howard Florey eine Methode zur Massenproduktion des Arzneimittels erfunden, die Produktion blieb jedoch gering. 1941 reisten Flory und Heatley in die Vereinigten Staaten, um Pharmaunternehmen für die Herstellung von Penicillin zu interessieren. Florey und Chain teilten sich 1945 mit Fleming den Nobelpreis für Medizin. Bei der Massenproduktion dieses Medikaments gab es ein Problem. Am 14. März 1942 wurde der erste Patient mit Streptokokken-Septikämie mit in den USA hergestelltem Penicillin der Firma Merck & Co. behandelt. Die Hälfte des damals produzierten Gesamtvorrats wurde zur Behandlung dieses Patienten verwendet. Im Juni 1942 verfügten die Vereinigten Staaten über genügend Penicillin, um zehn Patienten zu behandeln. Im Juli 1943 erstellte das War Production Board einen Plan für die massive Verteilung von Penicillin-Vorräten an die in Europa kämpfenden alliierten Streitkräfte. Die Ergebnisse einer Fermentationsstudie zu Maisextrakt am Northern Regional Research Laboratory in Peoria, Illinois, ermöglichten es den Vereinigten Staaten, rechtzeitig für die Invasion in der Normandie im Frühjahr 1944 2,3 Millionen Dosen zu produzieren. Nach einer weltweiten Suche wurde 1943 die Auf dem Markt in Peoria, Illinois, wurde eine schimmelige Melone gefunden, die den besten Stamm für die Produktion mit dem Flüssigmaisextraktverfahren enthält. Dank der von der Chemieingenieurin Margaret Hutchinson Rousseau entwickelten Tieftank-Fermentationsmethode konnte eine Produktion in großem Maßstab erreicht werden. Als direkte Folge des Krieges und der Gründung des War Production Board wurden bis Juni 1945 mehr als 646 Milliarden Penicillin-Einheiten pro Jahr produziert. G. Raymond Rettew leistete durch seine Methoden zur Herstellung kommerzieller Penicillinmengen einen bedeutenden Beitrag zu den amerikanischen Kriegsanstrengungen. Während des Zweiten Weltkriegs rettete Penicillin 12–15 % der alliierten Soldaten das Leben. Seine Verfügbarkeit war jedoch aufgrund der Schwierigkeit, große Mengen Penicillin herzustellen, und der schnellen renalen Clearance des Arzneimittels, die mit der Notwendigkeit einer häufigen Dosierung verbunden war, stark eingeschränkt. Methoden zur Massenproduktion von Penicillin wurden 1945 von Andrew Jackson Moyer patentiert. Flory patentierte Penicillin nicht auf Anraten von Sir Henry Dale, der erklärte, es sei unethisch. Penicillin wird aktiv aus dem Körper ausgeschieden. Etwa 80 % einer Penicillindosis werden innerhalb von drei bis vier Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden. Zu Beginn der Penicillin-Ära war das Medikament so knapp und so hoch geschätzt, dass es üblich wurde, Urin von behandelten Patienten zu sammeln, aus dem Penicillin isoliert und wiederverwendet werden konnte. Diese Lösung war nicht zufriedenstellend, daher suchten Forscher nach einer Möglichkeit, die Ausscheidung von Penicillin zu verlangsamen. Sie hofften, ein Molekül zu finden, das mit Penicillin um den für die Ausscheidung verantwortlichen Transporter für organische Säuren konkurrieren könnte, sodass der Transporter bevorzugt das konkurrierende Molekül ausscheidet und Penicillin zurückgehalten wird. Als geeignet erwies sich der Harnsäurefänger Probenecid. Wenn Probenecid zusammen mit Probenecid und Penicillin verabreicht wird, hemmt Probenecid kompetitiv die Freisetzung von Penicillin, wodurch die Konzentration von Penicillin erhöht und seine Aktivität verlängert wird. Das Aufkommen von Massenproduktionsmethoden und halbsynthetischen Penicillinen löste schließlich die Versorgungsprobleme, so dass die Verwendung von Probenecid aufgegeben wurde. Probenecid ist jedoch weiterhin nützlich bei der Behandlung bestimmter Infektionen, die besonders hohe Penicillinkonzentrationen erfordern. Nach dem Zweiten Weltkrieg war Australien das erste Land, das die Droge für den zivilen Gebrauch zugänglich machte. In den Vereinigten Staaten wurde Penicillin am 15. März 1945 der breiten Öffentlichkeit zugänglich gemacht.

Strukturaufklärung und Totalsynthese

1945 wurde die chemische Struktur von Penicillin mithilfe der Röntgenkristallographie von Dorothy Crowfoot Hodgkin, die ebenfalls in Oxford arbeitete, bestimmt. Für diese Strukturaufklärung und weitere Entdeckungen erhielt sie später den Nobelpreis. Der Chemiker John S. Sheehan vom Massachusetts Institute of Technology (MIT) vollendete 1957 die erste chemische Synthese von Penicillin. Sheehan begann seine Forschungen zur Synthese von Penicillin im Jahr 1948 und im Laufe dieser Forschung wurden neue Methoden für die Synthese von Peptiden sowie neue Schutzgruppen entwickelt – Gruppen, die die Reaktivität bestimmter funktioneller Gruppen maskieren. Obwohl die von Sheehan entwickelte Originalsynthese nicht für die Massenproduktion von Penicillin geeignet war, war eines der Zwischenprodukte in Sheehans Synthese 6-Aminopenicillansäure (6-APA), der Kern von Penicillin. Die Anbindung verschiedener Gruppen an den 6-APA-Kern von Penicillin ermöglichte die Entstehung neuer Formen von Penicillin.

Weitere Entwicklung

Das enge Spektrum behandelbarer Krankheiten oder das „Wirkungsspektrum“ von Penicillinen hat zusammen mit der geringen Aktivität von oral aktivem Phenoxymethylpenicillin zur Suche nach Penicillin-Derivaten geführt, die ein breiteres Spektrum von Infektionen behandeln können. Die Isolierung von 6-APA, dem Kernstück von Penicillin, ermöglichte die Herstellung halbsynthetischer Penicilline mit verschiedenen Verbesserungen gegenüber Benzylpenicillin (Bioverfügbarkeit, Spektrum, Stabilität, Verträglichkeit). Die erste wichtige Entwicklung war die Entwicklung von Ampicillin im Jahr 1961. Das Medikament hat ein breiteres Wirkungsspektrum als alle ursprünglichen Penicilline. β-Lactamase-resistente Penicilline, darunter Flucloxacillin, Dicloxacillin und Methicillin, wurden weiterentwickelt. Ihre Aktivität gegen β-Lactamase-produzierende Bakterienarten ist signifikant, gegen später auftretende Stämme des Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) waren sie jedoch unwirksam. Eine weitere Entwicklungslinie echter Penicilline waren Antipseudomonas-Penicilline wie Carbenicillin, Ticarcillin und Piperacillin, die aufgrund ihrer Wirkung gegen gramnegative Bakterien nützlich sind. Der Nutzen des β-Lactam-Rings ist jedoch so groß, dass entsprechende Antibiotika, darunter Mecillinams, Carbapeneme und vor allem Cephalosporine, ihn immer noch im Zentrum ihrer Strukturen behalten.

Produktion

Penicillin ist ein Sekundärmetabolit einiger Penicillium-Arten und entsteht, wenn das Wachstum des Pilzes durch Stress gehemmt wird. Während der aktiven Wachstumsphase wird es nicht produziert. Die Produktion wird auch durch Rückkopplungen im Penicillin-Syntheseweg begrenzt. α-Ketoglutarat + AcCoA → Homocitrat → L-α-Aminoadipinsäure → L-Lysin + Beta-Lactam Das Nebenprodukt L-Lysin hemmt die Homocitratproduktion, daher sollte die Anwesenheit von exogenem Lysin bei der Produktion von Penicillin vermieden werden. Penicillium-Zellen werden mithilfe einer Technik namens „Fed-Kultur“ gezüchtet, bei der die Zellen ständig Stress ausgesetzt werden, der zur Auslösung der Penicillin-Produktion erforderlich ist. Wichtig sind auch die verfügbaren Kohlenstoffquellen: Glukose hemmt die Penicillinproduktion, Laktose hingegen nicht. Auch der pH-Wert und der Stickstoff-, Lysin-, Phosphat- und Sauerstoffgehalt sollten sorgfältig überwacht werden. Die biotechnologische Methode der gerichteten Evolution wurde verwendet, um durch Mutation eine große Anzahl von Penicillium-Stämmen zu erhalten. Zu diesen Methoden gehören fehleranfällige PCR, DNA-Shuffling, ITCHY und Strang-Overlap-PCR. Halbsynthetische Penicilline werden ausgehend vom Penicillin-6-APA-Kern hergestellt.

Biosynthese

Im Allgemeinen gibt es drei wesentliche und wichtige Schritte bei der Biosynthese von Penicillin G (Benzylpenicillin). Der erste Schritt besteht aus der Kondensation von drei Aminosäuren – L-Alpha-Aminoadipinsäure, L-Cystein, L-Valin – zu einem Tripeptid. Vor der Kondensation zu einem Tripeptid muss die Aminosäure L-Valin einer Epimerisierung unterzogen werden, um zu D-Valin zu werden. Das fusionierte Tripeptid wird δ-(L-α-aminoadipyl)-L-cystein-D-valin (ACV) genannt. Die Kondensations- und Epimerisierungsreaktion wird durch das Enzym δ-(L-α-Aminoadipyl)-L-cystein-D-valin-Synthetase (ACVS), eine nicht-ribosomale Peptidsynthetase oder NRPS, katalysiert. Der zweite Schritt in der Biosynthese von Penicillin G ist die oxidative Umwandlung von linearem ACV in das bizyklische Zwischenprodukt Isopenicillin N durch die Isopenicillin-N-Synthase (IPNS), die vom PCBC-Gen kodiert wird. Isopenicillin N ist ein sehr schwaches Zwischenprodukt, da es keine starke antibiotische Aktivität aufweist. Der letzte Schritt ist die Transamidierung durch Isopenicillin N, N-Acyltransferase, bei der die α-Amioadipyl-Seitenkette von Isopenicillin N entfernt und in eine Phenylacetyl-Seitenkette umgewandelt wird. Diese vom penDE-Gen kodierte Reaktion ist einzigartig bei der Herstellung von Penicillinen.

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Liste der verwendeten Literatur:

Gonzalez-Estrada, A; Radojicic, C (Mai 2015). „Penicillinallergie: Ein praktischer Leitfaden für Ärzte.“ Zeitschrift für Medizin der Cleveland Clinic. 82(5):295–300. doi:10.3949/ccjm.82a.14111 (inaktiv 20.06.2016). PMID 25973877

Penicillium chrysogenium (Notatum) ist einer der Vertreter der Gattung Penicillium. „Rekordhalter“ für die Penicillinproduktion

Die Idee, andere Mikroorganismen (oder das, was sie synthetisieren) zur Bekämpfung von Mikroorganismen einzusetzen, gibt es in der Medizin schon seit sehr langer Zeit.
In der mikrobiellen Gemeinschaft selbst verdrängen einige Mikroben ständig andere und befinden sich in einem solchen dynamischen Gleichgewicht.

Bereits 1897, lange vor der Entdeckung des Penicillins, verwendete Ernest Duchesne Schimmelpilze in einem Experiment zur Behandlung von Typhus bei Meerschweinchen.

Penicillium roqueforti – „Edelschimmel“. Wird zur Herstellung von Roquefort-Käse verwendet und verleiht ihm seinen unverwechselbaren Geschmack

Was haben Ihrer Meinung nach Meerschweinchen, Blauschimmelkäse und Leitungswasser gemeinsam?

Die Frage ist ziemlich kompliziert. Es scheint: keine Gemeinsamkeiten. Aber wenn Sie im späten 19. Jahrhundert ein französischer Medizinstudent wären, wären diese Gegenstände Ihre wissenschaftlichen Reagenzien.
Diese Reagenzien wurden vom brillanten Ernest Duchesne verwendet, um Antibiotika zu entdecken, fast 35 Jahre bevor Alexander Fleming das Penicillin entdeckte.

Die Geschichte der Antibiotika begann also nicht mit Fleming, nein. Fleming war nicht der Erste, der die antibakteriellen Eigenschaften von Schimmel bemerkte. Schimmel wurde von den alten Ägyptern zur Wundbehandlung eingesetzt. Und obwohl es im alten Ägypten für viele medizinische Maßnahmen keine wissenschaftliche Unterstützung gab, sollten wir die bemerkenswerten Beobachtungen antiker Heiler nicht vergessen.

Ernest Duchesne

Er war es, der als Erster die antibakteriellen Eigenschaften von Penicillin beschrieb. Über sein Leben ist sehr wenig bekannt. Er wurde in Paris geboren und studierte an der Militärmedizinischen Fakultät in Lyon, wo er im Alter von zwanzig Jahren eintrat.
Duchenne war einfach von Mikroben fasziniert. Würde es trotzdem tun! Die Entdeckung pathogener Eigenschaften von Mikroben, die Werke von Louis Pasteur, veränderte einfach das Weltbild der damaligen Ärzte. Ernest Duchesne beschloss, seine Dissertation unter der Leitung des Mikrobiologieprofessors Gabriel Roux zu schreiben. Anschließend leitete Gabriel Roux das Labor, das für die Qualität der Wasserversorgung in Lyon verantwortlich war. Duchesnes These konzentrierte sich auf die folgende Beobachtung: Leitungswasser wurde nie schimmelig, aber Schimmel konnte in destilliertem Wasser gut wachsen. Die erste Vermutung war, dass Bakterien die Schimmelbildung im Leitungswasser verhinderten.

Ernest züchtete Penicillum glaucum. Diese Form wird zur Herstellung von Gorgonzola- und Stilton-Käse verwendet. Er legte es in Behälter mit Leitungswasser und abgekochtem Wasser. Dann fügte er den Erreger von Typhus und E. coli hinzu – der Schimmelpilz starb schnell ab. Es stellte sich heraus, dass Bakterien im Wasser Schimmel abtöten. Duchesne begann, verschiedene Bedingungen festzulegen: Temperatur, Säuregehalt der Umgebung, aber der Schimmel starb nicht immer ab. Manchmal blieb der Sieg beim Pilz.
Es stellte sich erneut die Frage: Können Schimmelpilze auf irgendeine Weise auf Bakterien „antworten“? Kann sie gegen sie kämpfen? Ein Experiment an Meerschweinchen ergab eine Abnahme der bakteriellen Virulenz. Darüber hinaus gelang es Duchesne, das Tier durch das Einspritzen von Schimmel zu heilen. Ein ähnliches Experiment wird Alexander Fleming durchführen, der oft als Entdecker des Penicillins bezeichnet wird.

Es wurde viel darüber geschrieben, wie Fleming Penicillin entdeckte. Warum erinnert man sich also nicht an Duchenne als Entdecker des Penicillins? Dafür gibt es mehrere Gründe. Zunächst untersuchte er Penicillum glausum im Gegensatz zu einer anderen Schimmelpilzart, Penicillum notanum. Der Schimmelpilz, der dieses Penicillin tatsächlich synthetisiert. Später stellte sich heraus, dass Penicillum glausum ein weiteres, schwächeres Antibiotikum produziert – Patulin (es ist übrigens giftig und wirkt in hohen Konzentrationen, daher wird es nicht verwendet). Ohne die Gesundheit des jungen Wissenschaftlers und sein kurzes Leben (er starb 1912 an Tuberkulose, nachdem er seine Frau schon lange zuvor an derselben Tuberkulose verloren hatte) wäre die Entdeckung des Penicillins wahrscheinlich sein Werk gewesen.

Alexander Fleming

Aber eine Tatsache ist eine Tatsache. Der Autor und Entdecker des Penicillins war Alexander Fleming. Das Datum der Entdeckung des berühmtesten Antibiotikums ist der 3. September 1928 (der Geburtstag von Penicillin). Fleming war zu diesem Zeitpunkt bereits weithin bekannt und galt als brillanter Forscher.
Die Entdeckung des Penicillins verdankt die Menschheit bis heute diesem schottischen Biochemiker. Nach dem Ersten Weltkrieg, in dem der „Vater des Penicillins“ als Militärarzt diente, konnte sich Fleming nicht damit abfinden, dass eine große Zahl von Soldaten an infektiösen Komplikationen starben. 1918 kehrte er aus dem Krieg zurück, um im bakteriologischen Labor des St. Mary's Hospital zu arbeiten, wo er zuvor gearbeitet hatte (und wo er bis zu seinem Tod arbeiten würde). Im Jahr 1922 ereignete sich ein Vorfall, der zwar eher einer Fabel glich, aber dennoch sechs Jahre vor der Entdeckung des Penicillins lag. Fleming, der erkältet war, nieste versehentlich auf eine Petrischale mit Bakterienkolonien. Nach einigen Tagen entdeckte er in einigen Gebieten ein langsames Wachstum von Bakterien (Micrococcus lysodeikticus). So wurde Lysozym (Muramidase) entdeckt. Dieses hydrolytische Enzym zerstört die Bakterienwände, hat also bakterizide Eigenschaften. Vieles davon ist im Nasenschleim, im Speichel (warum Tiere Wunden lecken können) und in der Tränenflüssigkeit enthalten. Auch in der Muttermilch ist viel davon enthalten (und deutlich mehr als in der Kuhmilch, und mit der Fütterung nimmt die Konzentration mit der Zeit nicht ab, sondern zu). Wenn Penicillin entdeckt wird, wird das Interesse an Lysozym natürlich merklich zurückgehen, bis schließlich das Hühnerprotein-Lysozym entdeckt wird.

Wie Alexander Fleming später selbst feststellte, war die Entdeckung des Penicillins ein Zufall. Fleming arbeitete im Labor und untersuchte das Enzym Lysozym. Er zeichnete sich nicht durch Ordnung am Arbeitsplatz aus (obwohl Wissenschaftler ihre eigene Ordnung haben!). Wie so oft bei Genies (denken Sie nur an Einsteins Schreibtisch) war das Labor des Wissenschaftlers ein völliges Chaos. Fleming, der nach einem Monat Abwesenheit zurückkehrte, bemerkte, dass auf einem Teller mit Staphylokokkenkulturen Schimmelpilze aufgetaucht waren. Eine Pilzkolonie löste die Saat auf. Der Schimmelpilz gehörte zur Gattung Penicillium, weshalb die isolierte Substanz später Penicillin genannt wurde.

Der Name Penicillin bedeutet übersetzt „Schreibpinsel“, eine solche Ähnlichkeit ist unter dem Mikroskop sichtbar

Howard Florey

Und obwohl man sich bei der Entdeckung des Penicillins an Alexander Fleming erinnert, profitierten auch andere Wissenschaftler, insbesondere der Pharmakologe Govrad Walter Flory, von dieser Entdeckung. Im Jahr 1938 begann Florey in Zusammenarbeit mit Ernest Chain und Norman Heatley an der Universität Oxford in England, mit den antibakteriellen Eigenschaften des Pilzes Penicillium notatum zu experimentieren. Fleming schrieb in seinen Werken über die Eigenschaften des Pilzes, das Bakterienwachstum zu unterdrücken.
Der erste Patient, dem Penicillin verschrieben wurde, war Albert Alexander, ein Londoner Polizist. Die seröse Infektion, die einen Teil des Gesichts, den periorbitalen Bereich des Auges und die Kopfhaut betraf, begann mit einem kleinen Stich aus einem Rosendorn. Flory und Chain gaben dem Patienten Penicillin und in den ersten 24 Stunden konnte eine gute Dynamik beobachtet werden. Es war jedoch nicht möglich, die optimale Dosis des Medikaments zu bestimmen (dies war zu diesem Zeitpunkt noch nicht bekannt) und der Infektionsprozess führte dennoch zum Tod des Patienten. Die Experimente wurden fortgesetzt und das Medikament wurde schwerkranken Kindern mit beeindruckenden Ergebnissen verabreicht. Man geht heute davon aus, dass die Arbeit von Florey und Cheyne mehr als 80 Millionen Menschen gerettet hat.

Ernest Cheyne

Und jetzt ist der bereits erwähnte Biochemiker Ernest Boris Chain erwähnenswert. Er wurde in eine jüdische Familie hineingeboren und lebte in Deutschland. Als Hitler an die Macht kam, musste er nach England emigrieren. Als Mitträger des künftigen Nobelpreises für die Entdeckung des Penicillins wurde Cheyne der Teil der Arbeit zugesprochen, in dem er die Struktur des Penicillins aufzeigte und den Wirkstoff erfolgreich isolierte. Um Penicillin für eine therapeutische Dosis zu isolieren, mussten etwa 500 Liter Nährbrühe mit Schimmelpilzen verarbeitet werden!
Cheyne schrieb: „Die Schwierigkeiten, mit denen Fleming konfrontiert war, haben mein Interesse an Flemings Entdeckung des Penicillins nur noch verstärkt. Ich sagte Flory, dass wir einen Weg finden würden, Penicillin trotz seiner Instabilität zumindest teilweise zu reinigen.“
Im Jahr 1938 kamen Chain und sein Kollege Norman Heatley schnell zu dem Schluss, dass Penicillin im Gegensatz zu Lysozym kein Enzym, sondern ein kleines Molekül organischen Ursprungs sei.
Die geringe Größe des Moleküls gab den Forschern die Hoffnung, dass sich die Molekülstruktur leicht entschlüsseln und synthetisieren ließe. Wissenschaftler haben sich geirrt, wie einfach es sein würde ...
Es wurde festgestellt, dass Penicillin einen Komplex von Strukturen enthält, die später Beta-Lactame genannt wurden.


Cheyne hatte zuvor die Möglichkeit der Existenz einer solchen Struktur angedeutet, doch das Problem wurde erst 1949 gelöst.

Als Dorothy Hodgkin mithilfe der Röntgenkristallographie die Anordnung der Atome im Kristallgitter von Penicillin bestimmte. Erst nach 1949, nachdem die genaue molekulare Struktur von Penicillin bestimmt worden war, wurde eine Massenproduktion des Arzneimittels zu günstigen Preisen möglich.
Übrigens erhielt Dorothy Hodgkin 1964 auch den Nobelpreis für ihre Untersuchung des Kristallgitters im Röntgenlicht. Diese herausragende Frau legte den Grundstein für die Methode, die es ermöglichte, die Struktur der DNA zu untersuchen (das Humangenomprogramm).

Chain und Flory verwendeten eine damals neue Lyophilisierungstechnik, um Penicillin in konzentrierter Form zu erhalten. Die Penicillinlösung wurde eingefroren und dann bei niedriger Temperatur und niedrigem Druck das Wasser ausgetrieben, wobei das wertvolle Material zurückblieb.

Penicillium chrysogenium (Notatum): Wie der „Penicillin“-Pilz gefunden wurde

Seit Beginn des Zweiten Weltkriegs ist der Bedarf an Penicillin dramatisch gestiegen. Der Bedarf an einem solchen Medikament war offensichtlich.
Im Jahr 1940 holte eine Gruppe von Wissenschaftlern der Universität Oxford (angeführt von Florey und Chain) Flemings Penicillin aus dem Lager und begann nach Möglichkeiten zu suchen, es in großen Mengen herzustellen.
Da die Bombardierung Londons begann und die Gefahr einer Besetzung entstand, gingen die Wissenschaftler zu Verhandlungen nach New York (die Wahrscheinlichkeit einer deutschen Landung war so groß, dass Chain sogar seine Jacke mit heilendem Schimmel tränkte und seinen Kollegen erklärte: Wenn etwas passierte, Speichern Sie diese Jacke zuerst.
In New York wurden Gastwissenschaftler ohne große Begeisterung begrüßt: Die Produktion von Penicillin überstieg selten 4 Wirkeinheiten pro 1 Milliliter Nährmedium. Das ist sehr wenig: Auf einer Flasche Penicillin steht beispielsweise „1.000.000 Einheiten“. Für eine Dosis des Arzneimittels mussten 250 Liter Brühe verarbeitet werden.
Das Ziel war sofort klar: den „fruchtbarsten“ Pilz zu finden. Zunächst reisten die Wissenschaftler nach Peoria, Illinois, wo es ein Forschungslabor gab, das den Stoffwechsel von Schimmelpilzen untersuchte. Das Laborpersonal sammelte eine beträchtliche Sammlung, aber nur wenige Schimmelpilzstämme konnten Penicillin produzieren.
Wir begannen, Freunde einzuladen, uns Proben von Erde, Schimmelkörnern, Obst und Gemüse zu schicken. Sie beauftragten eine Frau, Geschäfte, Bäckereien und Käsefabriken auf der Suche nach neuen Proben von blaugrünem Schimmel zu durchsuchen. Ihr Name war Miss Mary Hunt, die wegen ihrer guten Arbeit auch „Mouldy Mary“ genannt wurde.
Der Lauf der Geschichte wurde durch die Cantatula-Melone verändert, auf der sich ein blaugrüner Pilz ansiedelte. Dieser Schimmel produzierte 250 Einheiten Penicillin pro Milliliter Wachstumsmedium. Einer der daraus mutierten Stämme begann 50.000 Einheiten zu produzieren! Alle Stämme, die heute Penicillin produzieren, sind Nachkommen desselben Schimmelpilzes, der 1943 gefunden wurde. Es handelte sich um den Pilz Penicillium chrysogenium, früher Penicillium notatum genannt.
Von diesem Moment an begann die Ära der industriellen Herstellung von Penicillin.

Als Fleming, Florey und Chain 1945 der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen wurden, sagte Fleming: „Man sagt, dass ich das Penicillin erfunden habe. Aber der Mensch konnte es nicht erfinden – dieser Stoff wurde von der Natur geschaffen. Ich habe das Penicillin nicht erfunden, ich habe nur die Leute darauf aufmerksam gemacht und ihm einen Namen gegeben.“.

Fleming, Chain und Florey bei der Nobelpreisverleihung

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